在心脏科权威余南庚主持下，官邸组成约12人规模的医疗小组，希望维护蒋介石健康，成员来自大陆迁台、前身为北洋军医学堂的“国防医学院”及蒋经国创办的荣民总医院两大医疗系统，不过实际主持人是宋美龄深为信赖的孔二小姐。
只是蒋介石身体实在很差，发烧与肺积水等问题时好时坏，肺与肾均出现发炎，已无法接见外宾。1975年1月1日，蒋经国前往官邸向蒋介石拜年，当时蒋介石仍在睡眠中，连蒋经国都称他“病情颇重”，之后高烧不退，到1月中旬体温才下降，蒋经国甚至一天探病三次。
官邸前副侍卫长陈宗璀回忆，为釜底抽薪，1974年底，约12月初，孔令伟自美国请来到振兴医院做客座教授的哥伦比亚大学的哈比夫，在宋美龄拍板下，计划于1975年春为蒋介石进行肺部积水抽除手术。当时蒋介石身体非常虚弱，甚至出现暂停心跳的症状，因此医生不敢为手术打包票，纷纷希望官邸收回胸部穿刺手术的成命，甚至还找蒋经国讲道理，但蒋经国一切只能听宋美龄的。
手术于3月19日在官邸二楼病房进行，原先情况尚可，没想到当晚突然引发高烧、昏迷、心跳失常；直到医生用大量高单位抗生素才又抢救回来，蒋介石并于3月下旬恢复清醒。不过官方版《蒋介石治疗报告》则指蒋介石晚期身体严重不适，系因感染当年的流行性感冒。
无论如何，蒋介石已卧病不起，甚至心跳不到二三十下，需施打强心剂才能渡过难关，虽然他神志始终清楚，但让蒋经国相当忧心，副官等工作人员更是24小时监控心电图。熊丸也回忆，当时曾考量帮蒋介石装心脏调节器，不过身体太弱，担心无法负担。官邸还特地安排护士在病床旁为蒋介石读唐诗，化解苦闷。
1975年4月4日清明节上午，蒋经国还陪同蒋介石在官邸内散步，报告要到日月潭慈恩塔祭拜王太夫人，并出席在中山堂举行的张伯苓百年诞辰纪念会。
蒋介石除问了清明节的事，还要蒋经国好好休息。稍后蒋纬国也到官邸报告要到台中为姚夫人扫墓。不过蒋介石当天上午似乎坐立难安，不断要侍卫把轮椅推到花园散步，前后多达10余次。
晚间，蒋经国依例到官邸问安后回到七海住处，蒋介石当天除脉搏较弱、腹部不适外，神志清晰，并无任何异状。没想到晚间8点15分左右，医疗人员发觉蒋介石脉搏转慢，状况急速恶化，医疗小组施以心脏按摩与人工呼吸，仍时跳时停，要靠电击才能遏止心室颤动。由于情况紧急，宋美龄与蒋经国都被召唤赶往病榻旁陪伴，蒋经国更是刚洗完澡、头发没干，就急忙赶到官邸。蒋纬国则在台中未归，据说蒋经国还激动到在病床旁跪下，哭求“上帝救救阿爹”。
◆蒋介石的书桌向来简洁，在士林官邸内的亦不例外。古朴典雅的书桌外观有精致的雕花，桌台上恭敬地陈列着母亲王太夫人的画像，一支洁白的蜡烛神圣而安宁。在蒋介石沉静思索、茫然若失的时候，也许他会一个人坐回书桌前，和逝去经年的母亲说说话，渴望聆听到母亲的指引。
子夜11点30分，据医疗小组记载，蒋介石当时双眼瞳孔放大，强心剂、电击无济于事。蒋经国因情绪激动，一直哭泣，反倒是宋美龄颇冷静，要医官将蒋经国扶到旁边沙发，设法让他情绪平复。11点50分，经请示宋美龄后，熊丸在官邸中正楼宣布蒋介石逝世，官邸深夜紧急增调宪兵在士林通往市区和福山的路口严密布哨，台北市区实施宵禁。
经通知后，秦孝仪先赶到官邸为蒋介石立遗嘱，当时“副总统”严家淦以及杨亮功、田炯锦、余俊贤、倪文亚等国民党五院院长随后紧急奉命赶赴士林官邸瞻仰遗容，并为《蒋介石遗嘱》签字。4月5日凌晨3点，台湾各电视台播发蒋介石病逝讣告，并公布遗嘱。蒋经国因为悲恸双手发抖，甚至自承连向哪些人答礼都不复记忆。
《蒋介石遗嘱》由秦孝仪修改润饰多次，不过他最后在五院院长联署后添了一笔“秦孝仪受命承记”的字样，颇引发物议。秦孝仪则解释，此举不过是模仿孙中山遗书后“汪精卫记”的前例，并非他标新立异。
这份遗嘱从何而来？据闻蒋介石曾要求秦孝仪来官邸整理遗嘱。因此1975年3月29日上午，由蒋介石口授，秦孝仪记录这份最后公布的遗嘱。此外，由于蒋介石接受宋母倪太夫人所提信奉耶稣基督的条件，促成蒋宋联姻，秦孝仪执笔的遗嘱写好后，宋美龄交代，“你加几句进去，说明他是信基督的”，遗嘱才写进了信奉基督的事。
蒋介石去世后，贴身副官李大伟帮蒋介石换衣服，简单地擦擦脸，把胃管、鼻管拿掉，假牙装回去，安置在病床上。因空间不够，蒋经国向宋美龄请示后决定移灵荣总怀远堂，侍卫也换下中山装改穿西装，遗体约凌晨2点在车队护送下移往荣总，原本夜半晴空无云，突然雷声、风雨大作，声势吓人。
蒋介石去世后，国民党中常会召开紧急会议，决定严家淦于隔日上午11点继任“总统”，但蒋经国因父丧请辞“行政院长”职务的辞呈则予以退回。随后，台湾为蒋介石举办了隆重丧礼，在孙逸仙纪念馆举行奉厝大典后，移灵慈湖。遭蒋介石软禁半生的张学良，则为蒋介石写了对挽联：“关怀之殷，情如骨肉；政见之争，宛若仇雠。”