如果你正向一座没有被征服的山峰攀登时，你看见另一队登山者们在一条平行小路径向上攀缘，你会说什么？在做科学研究时，你可以建议一起工作——合作看起来比竞争更具有创造力——但是在DNA这件事上，看起来绝无可能。
——莫里斯·威尔金斯（Maurice Wilkins），
《双螺旋的第三人》[1]
在我的研究所开始自己运营以后，我的前途不可估量。现在我离开了黑塞尔廷和HGS，各种公司排着队参与到与TIGR意味深长的讨论中。为了发展脑膜炎疫苗，喀戎博公司想让我的小组着手处理儿童脑膜炎主要起因脑膜炎双球菌的基因组。关于收费，我同意TIGR将共同承担风险和收益，如果疫苗起作用的话TIGR也分享技术使用费（令人满意的是，不是一个而是两个疫苗将继续进入试验）。康宁公司、贝克顿狄金森公司、安玛西亚公司和应用生物系统公司也加入进来。
航海比赛后我回到TIGR，发现应用生物系统公司的斯蒂夫·隆巴迪（Steve Lombardiof）已经打了好几次电话了。当我最终给他回电话时，史蒂夫还是一贯的非常自我中心，而且更加严重。基因组秋季会议即将在希尔顿海德召开，届时他和迈克·亨克皮勒想带上托尼·怀特（Tony White）一起来见我。怀特是伯金艾尔莫的新任领导，伯金艾尔莫现在是应用生物系统的母公司。我说，好啊，但是我并不热情：自从ABI被伯金艾尔莫购买以后，我就没有听到过什么关于怀特的好话。史蒂夫本人已经说过他和迈克就要辞职了。那时我发现自己越来越多地被安玛西亚的罗恩·朗所吸引，他想提供3000万美元开始一项开发新抗生素的联合项目。
直到9月，在凯悦举行的关于人类基因组测序的会议开始前，我都没有再考虑过史蒂夫的电话。凯悦豪华的舞厅被大圆桌点缀着，我们讨论了人类基因组的状况后（坦白地说，它是令人同情的，人类基因组的完成最早也还得十几年）。大会将提供晚餐。史蒂夫跑过来兴奋地告诉我怀特在海港中他的船上，一会儿他将要加入讨论。我第一个想法是这真是件烦人的事。
应用生物系统团队坐在一张单独的桌子旁，当我走近他们时，只有一个人我不认识：一个又矮又圆的人，穿着马球衬衣，很懒散，没有穿袜子，手上拿着一个高脚杯，坐在那儿像一只典型的肥猫。我猜他就是托尼·怀特，因为我看到除了迈克外每个人都对他们当中的这个大人物毕恭毕敬，这个大人物是古巴裔美国人，他说话懒洋洋地带着南方口音。我突然想转身离开，但是那时已被人看见了。那个拍马屁的人跳起来第一个把我介绍给托尼。我礼貌性地打了声招呼，然后开始着手会议上的重要工作，确保TIGR在人类基因组计划中将能扮演一个重要的角色。
我的腰围和糖尿病
在西方，作为日益肥胖的结果，成人糖尿病现在正处于流行阶段。尽管人们扩大的腰围和逐渐缩小的活动是主要因素，另一个原因则是遗传学。关于我自己要冒的风险，我的基因组有什么可说的吗？分析显示我确实要担心一些事情。两个基因——ENPP1和CAPN10——与糖尿病的易发性有关联，而结果显示我有前者的变体，叫作K121Q，它与2型糖尿病和心脏病的早期发作有关联。在CAPN10中，我缺少一个变体，该变体由单字母拼写错误识别——SNP——它与墨西哥裔美国人和芬兰人易得的2型糖尿病有关联。但是我们对于基因影响的理解还远不够清楚，仍待探查的是由这两个基因产生的显然的矛盾是怎样影响我的2型糖尿病的。基因不是全部原因，因为活动和肥胖在成人糖尿病的发展中发挥了巨大作用。到目前为止，我还没有患任何一种可能有严重并发症的疾病，如失明、阳痿和截肢。
而当时，国家卫生研究院已经宣称它要资助测试中心的人类基因组测序计划，我确定TIGR要申请资助。由于基因组界有些人打心里反感我，所以我任命马克·亚当斯为基金的主要申报人。当TIGR和马克走了好运，即成为测试中心的一员时，我很高兴，但是就像我现在所预期的一样，基金只是象征，不论有多热情的科学评论，也不管我们是否已经测试完成了一个活生物种的第一基因组。弗朗西斯·科林斯只是想资助他的那些可疑的常客——华盛顿大学、麻省理工和贝勒医学院——其余的只是政治、欺骗和装饰门面。
1997年12月，在贝塞斯达召开了由重要科学家们参与的关于这项计划的会议，科林斯在会上面临的挑战已经是显而易见了。华盛顿大学的梅纳德·奥尔森是一名基因组纯化论者，他估计正确地完成这项工作，每对碱基可能要花20美元，关于解读基因序列真正的费用的要求和反诉产生了许多讽刺言语。然后是恐惧的声浪，估计宣称测序能便宜地完成可能会导致国会削减资金。尽管我没有出席这次会议，但是我前一年在百慕大召开的第一次“国际策略会议”——我喜欢称之为“撒谎者俱乐部”——上我已经看见过了这些欺骗和谎言。他们之间如此激烈地争吵，以致其中一个与会者说它是“人类基因组计划的最低潮”。[2]
我曾追踪过马克的计划的发展，很明显，国家卫生研究院基因组研究院常规的途径缓慢、痛苦而且昂贵。它先为每个BAC克隆体创建文库，然后从中测序几千个克隆体时每个制图实验室都遇到相同的问题和惊人之事。为了闭合每一个序列的小缺口，大多数缺口由无意义的重复序列组成，这样需要重复建立1/3的基因组，所以费用增加了10倍。试点研究结束后，这项计划需要给几个中心更多的钱来进行人类基因组测序。马克和我很清楚我们的目的是大幅度地扩大规模，我们想竞争成为主要中心之一。但是每次与国家卫生研究院的基因组协会的官员，尤其是与简·彼得森和弗朗西斯·科林斯讨论我们的方式时，他们都对它反应冷淡。
我与托尼·怀特简单会面后的一个月左右，史蒂夫·隆巴迪又打来了电话。当他告诉我伯金艾尔莫正在打算提供3亿美元测序人类基因组时，他的语气不怀好意。我是怎么想的呢？假如我知道当前的技术状况，我只是用“你们这些家伙是疯了”的话打发了他。如果他们认真对待这个问题，我想，那为什么让卖机器和试剂的人和我联系？的确，那是迈克·亨克皮勒的工作，而不是销售主管的工作。
年底我又回到了在希尔顿海德的相同的宾馆，我和克林顿总统以及其他2000人一起参加新年复兴周末活动。在我们能进入新年除夕晚餐之前，克莱尔和我被拽出了安全线，并且有人问是否有人给我们打电话通知关于座位的安排。令我们惊奇和高兴的是，我们发现自己坐在克林顿一家旁边。我喜欢他们在旁边，发现他们对我们的工作很感兴趣。第一夫人就像一块海绵，渴望吸收我所说的关于基因组的故事。
那个周末，多数会议都是简短的谈话然后是讨论。一次这样的会议后，3亿美元的伯金艾尔莫计划再次浮出水面，这次是通过马克·罗杰斯，它是此项计划新任的业务发展行政副主管。他告诉我托尼·怀特正寻求一条把伯金艾尔莫改变成一个更具动力、更有远见的公司的途径。他们想用他们正在创制的一种新仪器来测序人类基因组，它可能使用我的方法吗？我提出更多的问题来回答他，因为他们的计划似乎模棱两可。但那时，他告诉我他们正在建立一个高级别的科学顾问委员会，并且同意付给我5万美元作为顾问报酬——这是一个不同寻常提议，因为ABI一向以节俭著称。如果他们是认真的，我告诉他应该送给我一封略述商议条款的信。
回到马里兰，我再次打起精神将一份申请送给国家卫生研究院，并且打电话给隆巴迪，让他看看需要多久我才能测试ABI的一个新机器，以便我能把它们包括在我的基金申请中。史蒂夫再次给了我3亿美元的方案。我感兴趣吗？我请他告诉我有关新技术的事，然后我将让他知道我的答复。几天后，迈克·亨克皮勒通知我看他的新机器，但仍只是一个电路试验板原型。顺便提一下，他补充说，他们对于谈到我用霰弹枪法测序人类基因组很认真，但是我不能和任何人讨论他们的提议，除了几个我最近的合作人，比如马克·亚当斯或者哈密尔顿·史密斯。
我决定立刻与马克飞去看他们有什么以及在做什么。那时，马克和我无法对付国家卫生研究院。马克想给他们想要的：基于BAC方法的序列图谱。因为我想给国家卫生研究院一些更好的东西，这个ABI新机器可能是给我们设的一个陷阱。我觉得我不必告诉马克关于3亿美元的计划，因为我不相信它是真的。但是我确实做了几个草草的简单的计算，算出了新设备将要为单独的中心传送什么，才能处理整个基因组信息。
马克和我于1998年2月到达福斯特城，那些日子我感到一阵思乡之情。回想起我乘坐我的6.5米长的普通船从红杉市沿海湾航行和在小狼尖附近测试我的水上飞艇。应用生物系统集团的一系列一两层的仓库型建筑物，刚好坐落在圣马特奥海湾大桥之前，在一段与旧金山海湾相连的沙路尽头。我们被引进一个会议室，里面摆放着便宜的桌子和塑料椅子，房间用灰色和紫色的ABI颜色装饰。白色书写板表明这个房间是用来自由讨论的，而不是用来销售演示的。迈克·亨克皮勒的高大形象出现在一队工程师和站在我们前面的软件师们之中，他开始略述这一挑战。
当时，ABI用它的棱镜377型测序仪几乎控制了DNA测序仪的市场。而所谓的“自动化”DNA测序仪远不是像机器人和自动化有那些耀眼的光芒。每台测序仪必须用3个人照管，从而任何一次重要的规模扩大将需要数千位技术员来操作机器。人们照管它们的时间必须分割成从每天12小时到12分钟。涉及的化学试剂也是昂贵的，将必须按比例缩减10～100倍才合算。如果数以千万计的DNA短序列被组合回基因组中，那么数据也必须是高质量的。简而言之，如果可能的话，我们必须克服的障碍看起来是巨大的。
一旦我们开始了参观，它们看起来更具实感。我们看见的不是一台原型机器，而是一些原型零件，每个零件都在一个独立的工作区域接受测试。首先是毛细管阵列，一套毛发一般的光纤，大约45厘米长，按照大小尺寸，把DNA分子分离开。这些光纤要取代测序凝胶，后者不仅既耗时又昂贵（必须有人先混合化学品，然后把液体凝胶体浇到被垫片隔开的大玻璃盘子之间），这是一个薄弱环节，因为凝胶体从来都不是均匀的，这就破坏了数据的质量。有人给我们展示了成功工作的毛细管阵列的样品结构分布。它是一个令人鼓舞的开端，因为它一下解决了许多问题。在隔壁房间，一个小组正在开发一个自动装货设备，以便让试验室技术员不需要手动把DNA样品装到每个凝胶体里。我们漫步到一个实验室，在那里新的试剂正被开发和检测。在另一栋大楼里，一个小组正在编写新的软件，可以管理机器，又可以加工处理数据。这些给我们留下了深刻印象。
把这一切拼在一起，你可能刚好得到一个真正的自动化DNA测序仪。把鳞次栉比的测序仪应用到人类基因组工作中，那么你就不需要数千名工人也能提高工作质量。当我们边走边看，边听边问问题时，我把这些都记在心里并且进行了一些计算。我认为在思维空间装配部件和分析复杂系统方面，我比大多数人做得更好些，我开始确信如果他们能兑现所有他们正在展示的——最好还有他们所暗示的——那么这就是我为了在人类基因组上放手一搏所期待的技术突破。
回到会议室，迈克问我有什么想法。我走到白板前，开始仔细审核可行性。我知道我想要的答案：一个能在两三年内，只花费联邦计划的10%的费用，就能测序整个人类基因组的团队。但是这个数字将支持我的直觉吗？当我结束时，我想它是可行的，但只是刚刚行。马克·亚当斯总是采取保守观点，他仍然认为这不可能。我总是认真听取马克的意见，因为我将依赖他的帮助在TIGR做事。当他怀疑我的关于机器是否真的会产生我所声称的大量序列时，我更仔细地检查了我的计算，并且发现了一个10倍的错误。一旦流程固定下来，这个错误的纠正将使我们的DNA测序降低10倍成本。马克立即说它是不容易的，但是它是可能的。正如亚里斯多德所说，一个不可能性相对于一个不足以使人相信的可能性而言，总是更容易取信于人一些。
我希望我可以说我的误算是故意的，这样我就能声称它是一个共同心理学和会议室操纵高招。但是，即使它只是一个简单的计算错误，它也使会议室里的科学家们为接纳一个革命性的想法做好了准备，这个想法就是一个小组在几年时间内就能处理整个人类基因组。如果我一开始就把真正的数字摆出来，大家就会有一个下意识的反应“没门！”事实是，它现在比最初的那个小10倍，这样就使得目标看起来似乎是可以达到的了。由于机器、软件、化学和酶的逐步改善，这个当时的疯狂的主意现在就是合乎情理的了（可能的了）。迈克提醒我，如果我认为它可行，他们就准备以共计3亿美元的资金来资助这项计划。
马克和我飞回马里兰，仔细考虑我们的选择。但真相是，我心里早已经决定了：我想大胆试一下。那是一个保守的说法。这项新技术正好提供给我想要的释放基因组的那种方式——又快又有闯劲的战斗。再也没有比这更好的方式加速人类医学和科学了，但是也有许多问题需要考虑。尽管提及要开办一家新公司，但我想在TIGR里实施这个计划。并不是每个人都确信它是可行的。为了取得支持，我与海姆商讨了一下，他没有给我任何让我放心的话。短暂的激动过后，我的科学直觉告诉我他认为这项计划不可行，然后他加了一句，“但是如果你要去尝试，那么我要和你一起。”我把这个想法告诉克莱尔，她很明确地告诉她认为我已经失去理智了。
接下来的几个星期里，我们与迈克以及ABI的其他人进行了更多的讨论，这个主意再次显得有点疯狂。用他们的钱和新机器测序人类基因组的想法，再次显得不成熟。我与黑塞尔廷和HGS的关系破裂后，我决定确定所有的细节，但是有一些事情还是那样难以琢磨让人感到泄气。有一个细节我记得很清楚。甚至在我离开福斯特城之前，我就已经告诉迈克，对于我的参与，有一个先决的不可谈判的条款：如果我要测序人类基因组，那么我就必须能够开放数据，能够发表一篇基于分析的主要论文。迈克说他不认为这是一个问题。
我被要求为伯金艾尔莫管理层做一次关于这项计划的陈述，他们正在亚利桑那州举办一场关于公司的未来的讨论。在我们第一次见面时，我对托尼·怀特没有什么印象，这次也没有改变我的感觉。我完成了关于基因组学的总结，和怎样让一个团队使用新的ABI测序器就可以处理人类基因组的陈述。托尼·怀特就气势汹汹地开始指挥提问环节了，“我将怎样通过测序基因组挣钱？”他未加思索地脱口而出。我没有过多考虑，告诉他，我的任务是完成测序发表数据。反应必然就像我和HGS的从前的不愉快的日子里HGS所做的那样：“如果你要用我的钱测序人类基因组，然后免费把它公开，那样你最好有一个要怎样挣钱的计划。”我认为这不会变得更糟了——直到托尼·怀特宣称他把TIGR看作是他的新企业取得商业成功的一个威胁。我一定看起来非常震惊，由于迈克·亨克皮勒的介入，怀特最终放弃了原主张。
尽管计划的基本想法并不疯狂，但是我离开了亚利桑那州，因为我怀疑我的心智是否健全竟然打算要和怀特等人掺和在一起。一个失望的人野蛮地挥动着球棒，希望击出一个本垒打，这样的人好像不是理想的合作者。即使我击出了本垒打，我完全有意这样做，他们能意识到吗？我内心的声音在尖叫，“快跑，离他们越远越好。”但是基因组的引诱如此强烈，以至于我不能不理睬这个机会。
几天后电话来了：会议一切顺利；伯金艾尔莫准备前进；托尼·怀特准备建立一个新公司。他们会资助我在TIGR实现我的计划吗？在那一点上，怀特非常坚定：“不。我正在做生意挣钱，而不是把它奉送给大家。”如果我想测序基因组，并且允许数据的免费访问，我最好提出一个商业模式把我的科学慷慨转变成财政常识——在他们一年一度的佛罗里达召开的董事会之前。为了帮助我做这件事，伯金艾尔莫指派彼得·巴瑞特（Peter Barrett）来TIGR拜访我，让他来研究解决我加入新公司的条款，以及最重要的业务计划，从而确保3亿美元投资的回报。彼得·巴瑞特是高级副总裁，曾经在公司做过20多年。
我开始与关系密切的朋友们和同事谈论是否我们能提出一个开放数据的策略，该策略可以让伯金艾尔莫和科学界都高兴。我的设想是，我的数据将基本上是这几年来唯一真正来自人类基因组的数据：政府引导的竞争正在艰难缓慢地前进。
1995年12月，埃里克·兰德曾预言说人类基因组测序将在2002～2003年间被完成，“或迟或早两年。”到1998年春天，只有3%的人类基因组测序完成[3]，1996年为了支持又快又省的测序方法而成立的NHGRI的六个示范中心，没有一个达到了他们承诺的测试速度，包括TIGR也没有。因为这个方法具有不可扩展性。我们那时还处在15年来人类基因组计划的中途，各小组只是刚刚开始大规模的测序。一些计划的顾问们已经私下表示忧虑，科林斯并不是十分认真对待基因组，因为被指定用于今后10年中测序的资金不到他的基因组研究所的资金的一半。当时《科学》杂志上的一篇长文章以斯坦福基因组中心的副主任理查德·梅尔斯的一段引文结束，“我们许多人都在经历着这个磨难。”
在那种背景下，对于我来说，似乎我做的任何事都能帮助推动基因科学发展。我从理查德·D·克劳斯勒（Richard D.Klausner）和阿里斯提德斯·帕特诺斯那里得到了令人鼓舞的反馈，前者是国家癌症研究所主任，它是国家卫生研究院最大的研究所，后者是一名能源部高级官员，也是TIGR长期的支援者和资助者。两人都赞同我提出的每隔3个月将基因银行数据更新的主意。为了说服伯金艾尔莫的领导层和确认我的论据，当我被引荐给伯金艾尔莫公司的董事局领导们时，我寻求了戴维·考克斯（David Cox）的帮助，他是斯坦福大学基因组中心的领导，这个中心也是由科林斯资助的。
较之托尼·怀特，董事局是令人愉快的一群人。许多人私下告诉我如果他们花钱所完成的是比公众提前得到的人类基因组序列，那么他们就相信每股有几美分的风险是值得的。董事局赞成开办基因组公司，我将担任领导。我害怕接下来的冷静的财政盘问，我就走出来了，我感到这项计划比我长期以来所有的都好。这段温暖模糊的激情不会持续太久，因为当我私下与托尼·怀特见面时，他实际上说，他没有买进或者理解这个科学废物：他需要一个胜者，而且“很明显你就是一个赢家”。至少我们还有一个共同点：我们都不喜欢输。
几天的协商后，我们确定了一份条款清单：我将领导一个由伯金艾尔莫出资的新的独立公司，它生产的人类基因组序列将被发表，一旦测序完成，这些数据将不受专利权限制。新公司给我10%的股份。我将保留TIGR科学办公室主任的职位，很明显，如果我要暂时离开TIGR，我想用我一半的股份来使它的基金增值，以便有一天我能回去做我余生想做的研究。怀特不想让我私自拥有少量股份（它被当作一套有用的“黄金手铐”），但是由我本人决定我是否想放弃它（我放弃了）。
现在剩下的事就是把这个条款清单转变成一份最终的雇佣协议。我雇用了一个被强烈推荐的纽约律师代表我起草最后的协议，我们有怀特和伯金艾尔莫公司其他高级雇员的雇佣协议的复印本给我作参考。我将成为新公司的总裁，也是伯金艾尔莫的高级副总裁，后一个职位与迈克·亨克皮勒地位相当。最终我将收到5%的公司股份，TIGR有另外的5%。尽管我现在是伯金艾尔莫的三人最高层之一，但是协议以他们的标准来看也还是审慎的；我吃惊地发现有一架价值2500万美元的飞机供托尼·怀特私人使用，而通常这架飞机也就是为他和他妻子往返于康涅狄格和南卡罗莱纳州服务的，他们在南卡罗莱纳州有一套度假别墅。