独孤信，云中人，本名叫如愿。北魏开始有四十六部，他的祖先伏留屯任部落大人，与魏室一同兴起。他的祖父独狐俟尼，正光时以良家子弟的身份从云中去镇守武川，因而在那里定居。父亲独孤库者，任领人酋长，从小便英勇豪迈，颇有节操信义，北州的人都很敬服他。
独孤信容貌俊美，善于骑射。正光末年，他与贺拔度等人一起杀死卫可环，因此出名。后来，他被葛荣抓住。他正值青春年少，喜欢修饰服装，军队中都称他为独孤郎。..朱氏打败葛荣，命他为别将。他跟随大军征讨韩娄，单枪匹马向敌人挑战，捉拿住敌人的渔阳王袁肆周。后来因打败元颢的同党，被赐爵为受德县侯，迁任武卫将军。贺拔胜出镇荆州，上表要独孤信任他的大都督。贺拔胜的弟弟贺拔岳被侯莫陈悦害死，贺拔胜便命他入关招抚贺拔岳的余部。周文帝宇文泰统率贺拔岳的军队，宇文泰与他同为乡亲，从小关系亲密，见面后极为高兴，因而派他到洛阳请示朝廷。他到达雍州，朝廷派来的使者元毗又派他回荆州。不久被征入朝廷，魏孝武帝很重用他。
孝武帝被高欢逼迫西迁，事情发生在仓促之间，独孤信单人独骑跟随武帝来到鏶间。孝武帝感叹地说“：武卫将军你能离开父母，舍弃妻子跟随我。世乱识忠贞，怎么能是虚妄之言呢？”将他晋爵为浮阳郡公。这时荆州虽然被东魏攻陷，人心仍然恋原来的朝廷。因而，朝廷便命他为卫大将军、都督三荆州诸军事，兼尚书右仆射、东南道行台、大都督、荆州刺史，前去招抚怀柔那里的百姓。他到达后，东魏刺史辛纂领兵迫不及待迎战。独孤信挥兵进击，大败敌兵。西魏都督杨忠等人奋勇向前，斩杀辛纂，于是，三荆全被收复。
东魏又派将领高敖曹、侯景等领重兵杀来。他认为敌我众寡悬殊，无法取胜，便率领部队投奔南梁。在那里住了三年，梁武帝才允许他返回。他的父母都在东魏统治下的山东，梁武帝问他回到哪里去，他答说事君不能有二。梁武帝被他的信义感动，送给他的礼物十分丰厚。
大统二年(536)，他来到长安，以亏损国威上书朝廷，表示谢罪。魏文帝将他的奏表给交尚书省讨论。七兵尚书、陈郡王元玄等人认为，他既经朝廷恩准投降，应赦免罪过，恢复官职。朝廷下诏任他为骠骑大将军，加任侍中、开府。不久，拜受领军将军。跟随大军收复弘农，攻破沙苑，改封爵位为河内郡公。在俘获东魏的兵士中有他的亲属，他才得知父亲去世的消息，便发丧举哀，换上孝服。不久，被起复任命为大都督，与冯翊王元季海进入洛阳，颍、豫、襄、广、陈留等地一起通款降服。大统四年，东魏将领侯景等人领兵围攻洛阳，他坚守金墉城，依据地势抗拒敌兵，坚持了十多天。直到宇文泰率援军到达鏶东，候景等人才退走。独孤信与李远为右军，作战失利，东魏便占有洛阳。大统六年，侯景进犯荆州，宇文泰命他与李弼进向武关，侯景退兵。朝廷便命他为大使，抚慰三荆百姓。
不久，他被任命为陇右十一州大都督、秦州刺史。原先的守土长官昏弱无能，政令互相乖违。人们有了冤案，提出诉讼，也长年不能决断。他上任后，事情没有积压滞留的。对百姓用礼仪教育，以农桑劝导，数年之间，无论公私都富裕充实，无家可归的流人愿意归附的有数万家。宇文泰因为他的信誉远近驰名，所以赐名他叫信。大统七年，岷州刺史、赤水蕃王梁人山定举兵反叛，朝廷命他率兵讨伐。梁人山定不久被他的部下杀死，而人山定的子弟仍然收集余部抗拒官兵。独孤信便率兵进向万年，驻扎在三交谷口。叛兵拼死坚守州城，独孤信便诡称要攻取稠松岭。敌人没有想到官军会突然到来，便望风奔逃。独孤信率军追赶，直接来到岷州城下，叛兵全都出城投降。朝廷加封他为太子太保。
邙山之役，西魏的军队失利。他与于谨率领散兵从东魏军队背后攻击，高欢正率骑兵追赶西魏的军队，背后受到惊扰，才停止追击，西魏的军队因而得以保全。凉州刺史宇文仲和占据州城，不接受别人前来代理。宇文泰命独孤信率领开府怡峰前去讨伐。宇文仲和据城固守，独孤信夜晚命诸将用冲梯攻打凉州城的东北，他亲率精壮士兵袭击城的西南，黎明攻克城池，擒获宇文仲和，俘虏六千民户送往长安。他因此被封为大司马。大统十三年，西魏大军南讨。当时因蠕蠕叛乱，朝廷命独孤信率军镇守河阳。大统十四年，他晋位为柱国大将军。积累前后的功劳，增加封赏，允许他将爵位回授给自己的儿子们。因此，二儿子独孤善被封为魏宁县公；三子独孤穆被封为必要县侯；四子独孤藏被封为义宁县侯，食邑各为一千户。五子独孤顺，被封为武成县侯；六子独孤瞓，被封为建忠县伯，食邑各五百户。他在陇右历时已久，请求回朝任职，宇文泰不同意。有从东魏来的人又告诉他母亲去世的消息，他立即发丧行守丧大礼。他向朝廷陈述自己的悲哀与痛苦，请求能按礼守完丧期，又不被允许。于是，朝廷追赠他的父亲独孤库者为司空公，追封他的母亲费连氏为常山郡君。大统十六年(551)，他迁任为尚书令。文官制度建立，拜受为大司马。
周孝闵帝即皇帝位，他升任为大宗伯，晋封爵位为卫国公，食邑一万户。赵贵被诛杀，他因为犯同谋罪被免官。没过多久，晋公宇文护也想杀死他，因他的名望太重，不想显示他的罪恶，逼迫他在家中自杀，时年五十五岁。
他仪容俊美，胸有奇谋大略。宇文泰初开霸业，只有关中这一片地方。因为陇右形胜地险，所以派他镇守。他为当地百姓怀念，声名震动邻国。东魏将领侯景投奔南梁，魏收起草给南梁的文书，假称独孤信占据陇右，不听从宇文氏的号令，便说东魏“不用忧虑关西的西魏”，可以全力对付梁国，是用来吓唬梁人的啊。另外，他在秦州，曾因外出打猎天色已晚，骑马飞奔入城时，帽子微向一旁侧去。第二天一早，官吏百姓有戴帽子的，都因仰慕而模仿他将帽子侧向一旁。他就是这样被邻国和当地的官民所喜爱。