普颜不花字希古，蒙古族人。为人豪爽，有大志。至正五年(1345)由国子生登右榜进士第一，任翰林修撰，调河南行省员外郎。十一年，迁江西行省左右司郎中，时蕲黄徐寿辉起事，普颜不花多立战守之功，详见《道童传》。十六年，任江西廉访副使。不久便回调，授益都路达鲁花赤，升山东廉访使，再转为中书参知政事。
十八年，顺帝诏令普颜不花与治书侍御史李国凤共同攻取江南。进至建宁，江西陈友谅派邓克明来攻建宁，平章政事阿鲁温沙等连夜逃跑。李国凤分工守延平，城被攻陷，也逃跑了。普颜不花说“：我受命来此，还能去哪里呢，我决心和此城同存亡。”下令在各城门之外筑月城，前后坚守六十四日，挫败攻城义军。次年召还，授山东宣慰使再转知枢密院事，平章山东行省，守御益都。时朱元璋兵大至，城陷，平章政事保保出降。普颜不花力战不支，归家告别母亲说，“儿忠孝不能两全，只能由二弟来奉养母亲了”，讲后，便直奔政府大堂，像办公似地“坐堂”，起义军主将素闻其贤，再三劝降，不听，只好把他捆起来。普颜不花对起义军主将说：“我是元朝进士，官至极品，我们各为其主吧。”宁死不降。
普颜不花之妻阿鲁真也以“夫受国恩，我亦封齐国夫人，事至如此，唯有死耳”，便和弟媳一道携婢妾抱幼子投井而死。