伯颜不花的斤字苍崖，畏兀儿族人。驸马都尉、中书丞相高昌王雪雪的斤的孙子，驸马都尉、江浙行省丞相、荆南王朵尔的斤的儿子。平素洒脱不羁，好学习，通诗文音韵。初年因父荫封同知信州路事，后调任建州路。徽州人民起义，攻遂州，伯颜不花的斤带民兵前往镇压，擒淳安起义军方清之，以功升本路总管。
至正十六年(1367)，授衢州路达鲁花赤。次年，行枢密院判官阿鲁灰引兵经衢州，军无纪律，所到之处，抢掠一空。伯颜不花的斤说：“阿鲁灰的官兵为民患，是国贼也，不可任其所为。”乃率兵驱之出境，地方赖以得到安宁。又升任浙东都元帅，镇守衢州。不久，又提升为江东道廉访副使、官阶中大夫。
十八年二月，江西陈友谅遣王奉国等率众二十万攻信州。次年正月，伯颜不花的斤引衢州兵前往救援，在城东挫败奉国部。镇南王之子大圣奴、枢密院判官席闰等争开城门出迎。伯颜不花的斤入信州城，察看形势，夸口能破义军。及奉国兵再至，伯颜不花的斤严令：“今日破敌，不听命者斩！”又命大都闾带阿速诸军及民勇为左翼，出南门；命高义、范则忠带信阳一军为右翼，出北门；自己与忽都不花带领沿海诸军为中军，出西门。因部队整齐，士卒奋勇，起义军被杀者千余，奉国几乎被擒。后来又因义军突然发起进攻，尽杀攻入起义军兵营的元兵。因忽都不花勒兵力战，起义军才被击退。
二月，友谅之弟友德在城东扎营，绕城植木栅，攻打日急。同时，又遣万户周伯嘉来劝降。高义暗与周伯嘉通好，并骗忽都不花等说：“往见奉国，则可以和平解决纠纷。”忽都不花相信高义的话，率则忠等十余人往见，为奉国所囚禁。明日，奉国又令高义计诱伯颜不花的斤。伯颜不花的斤见高义单骑来，乃说：“你诱十帅，无一生还。今又来诱我，罪实不可赦。”乃斩高义，日夜与友德兵战斗，虽矢尽粮绝而士气不衰。
夏四月，有人在城下大呼“有诏书”。参谋海鲁丁知诏书来自江西，便说：“我元朝臣子，岂可受你们的伪诏？”对方说：“我主闻信州久攻不下，知道是你忠义，故来诏招降。你们仅一空城，困守何益？”海鲁丁说：“你们听说张睢阳之事吗？”对方不答。伯颜不花的斤笑着说：“你们欲我降，我计已决，城亡与亡。”时城中军民唯食草苗茶纸。既尽，乃煮食靴底，又尽。乃掘鼠罗雀，杀老弱以为食。
五月，大破陈友谅兵。六月，奉国又亲来攻城，昼夜围攻，逾旬不止。有的以云梯爬城，有的挖穴潜攻，使伯颜不花的斤的士卒精疲力竭，不能战斗。再加上万户顾马儿叛变，城乃陷落。伯颜不花的斤力战失败后，自刎而死。部将蔡诚也战死。另一部将蒋广巷战被俘后，因拒降被磔于竿而死。
以前，伯颜不花的斤决心援助信州时，曾向南而泣，他说：“我是朝廷的官宪，看到此城危急，焉能坐视？我此去，上当报效天子，下可拯救生民。我的生死不足惜，唯太夫人放心不下耳！”即日入拜其母鲜于氏，并说：“儿今不得事母矣！”其母劝慰他说：“你是忠臣，我死何憾？”鲜于氏是太常典簿枢的女儿。伯颜不花的斤命儿子由小路送母入福建，又将江东廉访司印送行御史台后，便力守孤城而死。朝廷赐谥曰恒敏。