王世贞，字元美，太仓人。右都御史王忄予之子。世贞禀性聪明，读书过目不忘，嘉靖二十六年(1547)年方十九岁便中进士，授刑部主事。爱好诗文，在京师为官时，参加了王宗沐、李先芳、吴维岳等人的诗社，与李攀龙、宗臣、梁有誉、徐中行、吴国伦等以诗文唱和，名声日高。在刑部任职，升为员外郎、郎中。
有奸人犯法，逃匿于锦衣卫都督陆炳家中，被世贞搜出，炳仗严嵩之势去说情，世贞不肯徇情枉法。杨继盛被诬告下狱，世贞为他送汤送药，代其妻子写状申冤。继盛冤死，又给他安葬。严嵩恨世贞入骨，贬为青州兵备副使，又罗织罪名害死他父亲王忄予。世贞与弟世懋哀痛欲绝，守孝三年。隆庆元年(1567)八月，兄弟二人上朝为父申冤，在大学士徐阶的帮助下，得以昭雪，恢复了王忄予的官职爵位。
父亲昭雪之后，世贞本不欲再出来做官，但恰逢圣上下诏征求直言，于是疏陈八事以应诏，即“法祖宗，正殿名，广恩义，宽禁例，修典章，推德意，昭爵赏，练兵实”。其后历任浙江右参政、山西按察使、广西右布政使、太仆寺卿等职。万历二年(1574)任郧阳右副都御史。江陵人张居正为宰相，权势极大。荆州发生地震，世贞引西汉人京房的卜辞说，地震是因为臣权过重，致使大地不安，借此以规劝张居正，因遭居正忌克，调他任南京大理寺卿，为给事中杨节弹劾而罢官，后起用任应天府尹，又被劾而罢。直到张居正死后，世贞才起用为南京刑部右侍郎，但称病不赴任。许久以后，因其好友王锡爵执政，才出任南京兵部右侍郎，后升为南京刑部尚书。按制度，官阶应为正三品，但御史黄仁荣说他曾多次被弹劾，不应享正三品爵位。世贞再三称病辞官，于万历二十一年病卒。
世贞与李攀龙交替为文坛盟主，攀龙死后，世贞独主文坛二十年，其才最高，地位最显赫，名扬四海。当时士大夫、山人、骚人墨客、和尚、道士纷纷出入于门下，凡受他片言只语赞誉过的人，其名声立即提高。他认为文章效法西汉，诗歌则须以盛唐为楷模，唐大历以后的书，太重于词藻，不要去读。晚年，批评他的人渐多，拜访他的人渐少。病重期间，刘凤去望他，见他还在玩味苏子瞻的著作。
世贞自号凤洲，又号..州山人，与他相交往来的人，大抵可见于其文集之中，把他们分类列名：前五子有李攀龙、徐中行、梁有誉、吴国伦、宗臣；后五子是南昌余日德、蒲圻魏裳、歙县汪道昆、铜梁张佳胤、新蔡张九一；广五子有昆山俞允文、浚县卢木冉、濮州李先芳、孝丰吴维岳、顺德欧犬任；续五子是阳曲王道行、东明石星、从化黎民表、南昌朱多火奎、常熟赵用贤；末五子是京山李维桢、鄞县屠隆、南乐魏允中、兰奚谷胡应麟、赵用贤。这种分类，多是出于他自己的好恶。