李骥，字尚德，郯城人，洪武二十六年(1393)科举乡试中举。入国学学习三年后，授户科给事中。市场管理部门盘查商贩旅客，搜查极细极严，因骥奏请而停止。不久被告发违纪而免职。
建文时，被荐举任新乡知县。他在该县招抚流民，给他们农具，从而返乡复业者数千人。母亲去世，骥辞官归家守丧，该县官民相继四次奏请留任，朝廷未准。永乐初，守丧期满，改任东安知县。在任职期间，凡有害于百姓的事，立即请求朝廷废除。侍郎李昶等均荐举他，提升为刑部郎中。奏陈的十余事多被采纳。后因违法下狱，被贬到保安服役。
洪熙时，朝廷下诏求贤，李骥被举荐为御史，他陈奏治国利民十事，被仁宗采纳。宣德五年(1430)巡视仓场，军士高祥偷盗仓粮，骥逮高祥审问。高祥的父亲散布流言，说高祥与张贵等一同偷盗，骥因受张贵贿赂，故只治高祥之罪。刑部侍郎施礼据此论骥死罪，骥上章申辩，仁宗认为：“御史既擒盗，怎肯受贿！”命施礼与都察院再审，果知骥遭冤枉。帝斥责施礼而恢复李骥的官职。这年十一月，皇帝选择廷臣二十五人出任郡守，骥受任河南知府。他在河南政绩十分突出。该府境内多盗，骥设立火甲制：一户被盗，一甲赔偿。查获犯者，在其门上大书“盗贼之家”字样。他撰《劝教文》，宣扬教化，从此人们都改正不良行为，使境内道不拾遗。河南府境内有伊王府，伊王多次以私事托他，骥不从。王府太监及校卒虐害百姓，受到骥的制止。这些使伊王府对骥恨之入骨。冬至那天，命骥在四更时分去王府陪王行礼。骥如期到达，伊王诬他迟到，把他捆绑起来，第二天才释放。骥将此事上奏，皇帝大怒，致书谴责伊王，并令将府中承奉、长史、典仪等吏都逮捕审讯。
骥为人端正谨慎，在河南府任职六年后逝世，享年七十，士民祭吊时都失声痛哭。