庞尚鹏，字少南，广东南海人，嘉靖三十二年(1553)进士。授职江西乐平知县，后升御史。与给事中罗嘉宾出去核查南京、浙江军饷，请治参将戚继光、张四维的罪，而全面揭发胡宗宪失律、贪淫及战事兴起以来督抚侵占军需之事。回到朝廷，出任河南巡按。巡按蔡汝楠想一同上疏进献白鹿，庞尚鹏认为不可以。改为浙江巡按。老百姓苦于徭役，为他们实行一条鞭法。整治乡官吕希周、严杰、茅坤、潘仲马参子弟奴仆，请求夺去吕希周的冠带。皇上下诏将他们都贬为平民。
庞尚鹏耿直不依附任何权贵。到一个地方就惩治豪强，官吏、百姓受到震慑。不久，督察畿辅学政。隆庆元年(1567)请求皇上不时到便殿召见大臣，抚恤因进言皇上而被治罪的马从龙等人。不久，又申救给事中胡应嘉，弹劾大学士郭朴没有相臣体统。被提为大理右寺丞。
第二年春天，朝廷议论大兴九边的屯政、盐政。提升尚鹏为右佥都御史，与副都御史邹应龙、唐继禄分区管理。尚鹏管辖两淮、长庐、山东三运司，兼代管理畿辅、河南、山东、江北、辽东屯田事务。抵达昌平后，他弹劾内侍张恩乱杀人，两淮巡抚盐政的孙以仁贪污罪，张恩、孙以仁皆被贬官。秋天，邹应龙等被召回京城，命令尚鹏兼领九边屯政。上疏列出盐政二十事，盐利大兴。于是，他又从江北巡历九边，先后陈上屯政事务，江北有四，蓟镇有九，辽东、宣府、大同各十一件，宁夏四件，甘肃有七件。奏疏一上，皇上就同意了。
庞尚鹏权力很大，又很为自己经世济民之才自负，慷慨任事。诸督盐政的御史见权力被夺去，想把他轰走。河东巡盐郜永春弹劾庞尚鹏处事乖违，吏部尚书杨博建议让他留任。恰好中官很讨厌杨博，故意让皇帝发怒，皇上责备了杨博，将杨博罢官，庞尚鹏去职，将屯盐都御史官淘汰，时间为隆庆三年(1569)十二月。第二年又因为巡按浙江时检验进宫的钱币不合规格，被贬为平民。
神宗登基，御史计坤亨等交相推荐他，保定巡抚宋纟熏也认为他没有罪。万历四年(1570)冬天，才以原职巡抚福建。上奏请减免拖欠的饷银，推行一条鞭法。弹劾罢免总兵官胡守仁，尚鹏手下的官吏都恪守职责。张居正不为父亲服丧，极力贬退言官。尚鹏送信救援，张居正大为恼火。恰好征拜为左副都御史，张居正命令吏科陈三谟以他任职的年月有误弹劾他，庞尚鹏于是被免职。在家居住了四年后死去。浙江、福建及其家乡广东因为徭役轻的缘故很崇敬尚鹏，修建祠堂祭祀他。天启中，赐谥号惠敏。