赵参鲁，字宗传，鄞人。隆庆五年(1571)的进士。选任庶吉士，改为户科给事中。万历二年(1574)，慈圣太后在涿州修庙，祭祀碧霞元君。部科大臣执意劝谏，她不听。赵参鲁斥责她不合常规，并且说：“南面北方都遭敌寇侵犯，祸害百姓，兴起工役疏浚河道，使他们卖妻卖子。陛下拨钱修桥建庙，已经耗费五万多两。如果用于赈济贫民，造福应当更大。”皇帝也不听从劝谏。南京的宦官张进酒醉后侮辱给事中王颐，给事中郑岳、杨节接连上奏疏论，没有答复，赵参鲁又上奏说：“张进是守备宦官申信的党羽，不将申信一起治罪，不能平抑人心。”当时申信正与冯保勾结，朝廷商议剥夺了郑岳等人的俸禄，将赵参鲁贬为高安典史。调任饶州推官，后升任福建提学佥事，因急事请求回乡。又遭遇丧事，服丧期满后，仍然在福建督学。历任南京太常卿。
万历十七年(1589)，他担任右副都御史巡视福建。陈述要严格实行海禁，斩杀勾结倭寇的奸商。调任大理寺卿。皇帝招他担任刑部左侍郎，改任兵部职，马上又改任吏部职。日本受封与朝贡的议论出现，赵参鲁坚持不赞同。总督顾养谦不高兴，在朝廷与他争辩，并说赵参鲁熟悉倭寇的情况，应当担当起此任。奏章下发给朝廷大臣，赵参鲁还是坚持先前的观点；趁此撰写了《东封三议》，全面辩论了此举的利弊。此后，封贡的事情终没有办成。
他被任命为南京刑部尚书。诚意伯刘世延荒诞地指引星象，想发兵帮助君王，被弹劾而撤职，赵参鲁认为应当处死。南京工部主事赵学仕因为牟取私利被侍郎周思敬弹劾，准备将他发配边关。赵学仕将罪过转嫁到家僮的头上，法司给予他以轻轻责罚。御史朱吾弼又弹劾他，并牵连到赵参鲁；称赵学仕是大学士赵志皋的族父，所以赵参鲁庇护他。赵参鲁请求退休。吏部尚书孙丕扬等人称赵参鲁的品行一向高洁，不应当听任他离去，皇帝下诏挽留他。加封为太子太保。退休后去世，谥号端简。