杨慎，字用修，四川新都人，是少师杨廷和的儿子。二十四岁时考中正德六年(1511)殿试第一名，授职翰林修撰。后母去世，曾回家守丧，除下丧服后又出任修撰。十二年八月，武宗便装外出，刚走过居庸关，杨慎就抗言上书，极力劝阻。不久，他称病告假回家去了。
世宗即位后，用他做经筵讲官。有一次讲解《舜典》时，他说：“圣人设立赎罪的法子，是用于不大的罪过的，是为了让百姓自做新人。如果是首恶或大奸，没有可以用钱财赎免的道理。”当时大奸臣张锐、于经被判死刑，有人说他们是因为交进金银而得到宽恕的，所以杨慎讲到这一点。
嘉靖三年(1524)，世宗采纳了桂萼、张璁的建议，召他们来京城做了翰林学士。杨慎和同事三十六个人一起上书说“：我们与桂萼这些人学术不同，议论也有差别。我们所掌握的是程颐、朱熹的学说。桂萼等人所坚持的是冷褒、段犹的余音。现在陛下既然破格提拔桂萼等人，又认为我们的意见不对，我们也不能和这些人做同事，请开恩把我们罢免了吧！”世宗恼怒了，严厉批评了他们，并多少不等地扣发了他们的俸禄。过了一个月，杨慎又和学士丰熙等上书劝谏，没有得到批复，就和满朝大臣一起在左顺门跪地力谏。世宗极为恼火，命令把带头的八个人逮进了诏狱。于是杨慎和检讨王元正等人敲打着宫门大哭，哭声响震皇宫的深宅大院。世宗这下更加恼火，就把他们全都关进诏狱，进行廷杖。过了十天，有人说那天早朝结束后，群臣已经解散，是杨慎、元正和给事中刘济、安磐、张汉卿、张原，御史王时柯他们纠集大家到左顺门跪地哭求的。于是又在廷堂上把他们打了一顿大棍。杨慎、元正、刘济一起贬官充军，其他人剥夺官籍。杨慎被派往云南永昌卫。在这之前，廷和掌管国事时，把锦衣卫里假冒的和多余的官员全都罢免了。到这时就有仇人在路上埋伏，要伺机杀害杨慎。杨慎知道后，一路小心防备，到临清时这些人才散去。他扶病上路，骑马走了近万里，疲惫极了，抵达永昌卫，差一点躺了下去。
五年(1526)，听说廷和病了，飞马赶回家中。廷和一高兴，病也就好了。回到永昌，听说寻甸安铨、武定凤朝文作乱，率领家僮和步兵一百多人，快速赶到木密所，与当地守臣一起打败了贼寇。八年，听说廷和去世的消息，跑到巡抚欧阳重那里，请他代向朝廷告假，获得批准后回家埋葬了父亲，然后又回到永昌。从此以后，他有时回四川，有时住云南首府，有时留在永昌所，所到之处，大官们对他都很好。等到了七十岁，他返回四川，云南巡抚却派了四名指挥把他又逮了回去。三十八年七月，他死了，终年七十二岁。
杨慎从小机灵，才思敏捷，十一岁就会写诗。十二岁时模拟写作《古战场文》、《过秦论》，让大人们都觉得惊奇。入北京后写了一首《黄叶诗》，李东阳看到后赞叹不已，让他在自己门下受业。在翰林院时，一次，武宗问钦天监和翰林“：有一种星星叫注张，又叫汪张，现在我们叫它什么星？”大家都答不上来。杨慎说：“是柳星。”接着一一列举《周礼》、《史记》、《汉书》作答。后来参加编写《武宗实录》，所有的事他都秉笔直书，总裁蒋冕、费宏把草稿全交给他，让他删削、编定。他曾经奉命出差经过镇江，拜访了杨一清，阅读一清的藏书。有疑问向一清请教时，发现那些书一清都能背诵下来。杨慎大吃了一惊，更加用力于攻读古学。充军边远后他有很多空暇，对各种书无所不读。他曾经对别人说“：天资不可凭仗。天天向上的品德和学业，应当是从学和问中间得来的。”所以他爱好读书、穷理，到老时更加专注。世宗因为讨论“大礼”一事，对他们父子讨厌得特别厉害。每当他问杨慎现在怎样时，内阁大臣就说杨慎又老且病，世宗才稍稍松了一口气。杨慎知道后，更加随心所欲地纵酒解脱。整个明代知识广博、著作繁多的读书人当中应当推杨慎为第一。除诗文以外，他写有一百多种杂著，都流行于世。隆庆初年，他被追赠为光禄少卿。天启年间，朝廷给他追加谥号为“文宪”。