杨廷和，字介夫，四川新都人。他的父亲叫杨春，做过湖广提学佥事。廷和本人十二岁就乡试中举。成化十四年(1478)，在他父亲之前中了进士，才十九岁。选任为翰林院庶吉士。请假回乡娶妻，回朝以后当上检讨。廷和风度翩翩，性格安静慎重，所作文章明白畅达，很有法度。他喜欢考究史事、民间疾苦、边防战事和所有正统的著作，才能优裕，有可至位三公首辅的声望。
弘治二年(1489)，升为修撰。《宪宗实录》成书，因为他参与编写，升为侍读。后来改官左春坊左中允，侍奉皇太子讲解、读书。撰写《会典》完毕，被破格提升为左春坊大学士，充任日讲官。正德二年(1507)，由詹事府进入东阁，专掌皇帝的命令起草。因为他在讲筵上指责皇帝宠爱的幸臣，触犯了刘瑾，刘瑾就传令让他去担任南京吏部左侍郎。五月又升为南京户部尚书。又过了三个月被召回北京，升任文渊阁大学士，参与政府的机密大事。第二年加官少保兼太子太保。刘瑾摘取《会典》里面的小差错，扣下廷和与大学士李东阳等二级俸禄。不久因为撰写《孝宗实录》的成功被归还原来的俸禄。第二年又加官光禄大夫、柱国，升任吏部尚书、武英殿大学士。
当时刘瑾更加专横起来，而焦芳、张彩在宫内、宫外得到宠爱。廷和与东阳两人只能从中委曲求全，稍微有些补救而已。安化王蜫钅番起来叛乱，以诛杀刘瑾为旗号。廷和等起草了赦免他们反罪的诏书，并请提拔边防大将仇钺，以便于瓦解乱党。仇钺果然活捉了蜫钅番。正好张永揭发了刘瑾的罪行，刘瑾被除掉，廷和等人于是论功晋升，做了少傅兼太子太傅、谨身殿大学士，武宗恩准他推荐一个儿子做中书舍人。
流民刘六、刘七、齐彦名起来造反，杨一清推举马中锡前往讨伐。廷和说：“中锡是个文人，不能胜任。”当时已经出发，无法制止，后来果然没能平定这些盗贼。廷和请把中锡逮捕下狱，由陆完接任，杀掉过去接受贿赂故意纵敌的参将桑玉。后来又采纳学士陈霁的建议，征调各路边防部队讨伐河南的盗贼赵遂等人，又推荐彭泽做总制。平贼之后论功，拟录用廷和一个儿子为锦衣卫千户。廷和推辞，就特别加封他为少师、太子太师、华盖殿大学士。东阳退休后，廷和就做了首辅大臣。
张永除掉刘瑾后骄傲起来，他捉了一名臂上刺龙的男子作为大功，援用以前太监刘永诚的例子，企图为自己封侯。廷和说“永诚的侄儿刘聚是因为战功才封为伯，连及永诚，也不是永诚自己受的封赏”，张永这才罢休。彭泽将要西讨鄢本恕时向廷和问计，廷和说：“凭你的才干，平定盗贼不是难事，应该防备的是太早班师。”彭泽后来打败并杀掉了本恕等人，立即班师，而残余的盗贼又纷纷起来，无法压制。彭泽已经动身又留了下来，这才感叹道：“杨先生的先见之明，我比不上呀。”
乾清宫发生灾害，廷和请武宗避居侧殿，下诏自我批评，并求大臣上书直言。借此机会他和同僚们一起上书，劝武宗早朝，用膳以后，要亲自到祖庙举行祭祀，并加强对两宫太后的孝敬，勤于每天的经筵讲习。又当面建议广开言路，了解下情，收还边疆的过多兵力，革除侵害百姓的宫市，关闭皇家商场，放出宫内的僧人，减少修建的工程，裁削织造的项目，共十多条，都很切中要害。但是武宗不觉悟。不久廷和因为父亲去世请奔丧回家，武宗不答应。多次申请才得到批准，武宗并派宦官护送他回乡。不久又召他出来，他多次上书推辞，才得以辞掉。阁臣能为父母守完丧的，是从廷和开始的。
丧服刚刚脱下，廷和就应诏入朝。武宗当时正在宣府打猎，派使者回来赐给廷和羊肉、美酒、银币。廷和上书感谢，并请武宗回京，武宗未予答复。廷和又与大学士蒋冕骑马到居庸关，想亲自走到塞外请求。武宗已命令谷大用把守关门，他们只好回来。武宗命令在他回京时大臣们要自做旗帐欢迎，廷和说：“这是乡村百姓用来迎接亲旧的东西。天子尊贵无比，我不敢同意这样随便。”武宗又派使臣来告知自己的意思，廷和坚决不听，这才算罢了。
当廷和执政的时候，武宗长期不理朝政，放心大胆地在大同、宣府、延绥间游玩，朝廷大事多有缺失。廷和未尝不劝，但武宗一概听不进去。廷和也无法坚持己意，不停地上奏，因此心情忧郁，很不满意，几次称病请求退休，武宗也不允许。宦官谷大用、魏彬、张雄及其义子钱宁、江彬等人，很是放肆、专横。廷和虽然没被他们压服，但也不能对他们有所制裁，他自己只因此能稍稍自安于其位罢了。
御史萧淮揭发宁王宸濠的造反阴谋，钱宁等人还包庇他，攻击萧淮挑拨离间。廷和请仿效宣宗当年告诫赵王的故事，派遣亲近大臣带着皇上的指示前去教导宁王，并收回他护卫的庄田。于是派了宦官赖义、驸马都尉崔元等前去，人还没到宸濠就已经反了。武宗想率兵亲征，廷和等竭力劝阻。武宗竟然自称总督军务、威武大将军、总兵官、后军都督府、太师、镇国公朱寿，统率京军和各路边防部队南下讨伐。由安边伯许泰为威武副将军，左都督刘晖为平贼将军前驱，各处镇守、巡抚、巡按都听从管制。命令廷和与大学士毛纪驻京防护。后来因为乾清、坤宁两宫工程完毕，武宗开恩封赏，拟登用廷和一个儿子为锦衣卫副千户，廷和辞掉了。当时廷和本应起草大将军南下征伐的命令，他不肯起草，武宗心里很恼火。等到他推荐南京吏部尚书刘春办理东阁中皇帝命令起草一事时，武宗就以廷和偏护本乡人为理由，严厉批评了他。廷和上书谢罪，并请罢免自己，武宗没答应。少师梁储等请连自己一齐罢免，也没得到批准。廷和正称病不入朝，武宗就传下圣旨，带兵南下了。当时是十四年(1519)八月。
武宗南下以后，两次改定元旦。廷和把持朝政，很注意镇静、沉稳，为朝野上下所佩服。前后请求武宗回京的上书总共有几十篇，武宗都不理睬，回来后又在通州停下来。廷和等列举故事，请武宗还京，在宫内大殿上接受大臣献上的俘虏，然后把宸濠等正法，而武宗已经生了病，急令廷和等到通州接受教导，就在行宫里把宸濠等杀掉，然后武宗才回到京城。
第二年正月，武宗在郊外举行祭祀时吐血，被马上拉回宫中，过一个月病更重了。当时武宗没有儿子。司礼中官魏彬等到内阁说，太医已无能为力了，请拿出万两银子从乡村中招募名医。廷和心中知道他们的意思，却不答他们的碴，而是含蓄地以皇室的伦理等级秩序的问题暗示他们，魏彬等人唯唯听命。三月十四日，谷大用、张永到内阁中来，说武宗在豹房中逝世，按照皇太后的命令，已在宫中入殓，现在该讨论谁来即位了。廷和拿《皇明祖训》对他们说“：哥哥死后由弟弟即位，谁敢坏这个规矩？兴献王的儿子，是宪宗的长孙，孝宗的侄子，已逝皇帝的堂弟，照排行应当立为皇帝。”梁储、蒋冕、毛纪都赞成，于是派宦官进宫告诉皇太后，廷和等在左顺门外等候。不多时间，宦官拿着遗诏和太后的懿旨，向群臣作了宣布，一切都和廷和的请求相一致，大事就此确定下来。
廷和于是根据遗诏命令太监张永、武定侯郭勋、安边伯许泰、尚书王宪挑选各营兵马，分布在皇城的四门、京城的九门及南北要害地带，厂、卫御史安排他们的部下四处巡逻防备。又传达武宗死前的命令，裁汰威武营的各团练部队；周边部队入卫京师的都给以重赏，然后各归本镇；废除皇家商店和军门办事官校，原办事人员全部遣回家乡所在的卫所；哈密、吐鲁番、佛郎机各国进贡使臣都给以奖励，送他们回国；豹房的番僧及少林僧、教坊的乐队、南京的快马船等，凡不是经常例设置的，一切都被裁撤、解散。又按照武宗的遗诏，释放了南京被逮捕、关押的囚犯；送回各地进献来的女子；停止京城里不急需的工程建设；收回了宣府行宫中的金银宝贝，放回到内库中去。这些措施使朝野上下人心大快。
当时平虏伯江彬在京郊拥有重兵，知道天下人厌恶自己，心里很不安稳。他的党羽都督佥事李琮尤其贪狠、狡猾，这时劝江彬乘机带领家兵起来造反，不能成功就往北跑到塞外去。江彬犹豫不决。于是廷和打算用皇太后的命令逮捕、杀掉江彬。他和同事蒋冕、毛纪及司礼中官温祥四个人在一起商量。张永侦察到他们的意图，也在宫中秘密做了准备。司礼魏彬这个人，以前和江彬有关系。廷和认为他软弱，可以胁迫，就题写好武宗灵柩前的旗幡，交给魏彬、温祥及其他宦官张锐、陈严等人，为他们详细说明了江彬造反的罪状，并用危险性后果吓唬他们。魏彬被说动了心，只有张锐极力说江彬无罪，廷和当面喝责，使他服了。蒋冕说：“今天一定了却这件事，然后再去祭吊皇上。”陈严也在一旁鼓动，于是让温祥、魏彬等进宫去告知皇太后。很久没有回话，廷和、蒋冕感到自己处境危急。不一会儿，陈严才来说：“江彬已经被活捉了。”江彬被除后，朝野内外举国欢庆。
廷和总揽朝政近四十天，兴世子才入京登上帝位。廷和起草了登极诏书递上去，文书房的官员忽然到内阁来，说想把诏书中几件不便利的事删除。廷和说“：以前有了不同意见，你们动不动说是皇上的意思。现在也是新天子的意思？我们一会祝贺新天子即位后，当面上奏，要问一问是谁想删削诏书草稿。”蒋冕、毛纪也相继陈述利害，来人无言以对。过后诏书发布下来，正德年间的弊端几乎被淘汰净尽。所裁减的锦衣各卫所、内监局的旗校工役人数达十四万八千七百，节省漕运粮食达一百五十三万二千余石，那些宦官、义子及奉特别诏命而侥幸做了官的人大半以上被排除了。朝廷内外都称颂新天子是个圣人，并且称赞廷和的功德。而那些丢了官的人们对廷和恨入骨髓，廷和上朝时有人身带利刃在轿旁窥视。世宗知道后，命令从京营中选一百名士卒保护廷和出入。世宗到经筵讲习，廷和负责经筵的事情。编《武宗实录》，也由廷和担任总裁。廷和以前已被加封为特进，一品官满九年时，同时领取大学士的俸禄，武宗还亲自颁布敕令做了表彰。这时，又被加封为左柱国。世宗再三召见他谈话，对他格外加以慰劳。廷和因此更加想要有所主张，便提拔正直的官员上来，在朝廷中分掌各种事务。
给事中、御史们递上奏章检举了王琼的罪证，王琼被投入京城的大牢中。王琼被逼急了，就上书攻击廷和，来为自己解脱。法司用奸党的条例判王琼死刑，王琼极力为自己辩护，得以减免罪过，充军边疆。有人怀疑法司断案得到过廷和的示意。正好石王缶以礼部尚书的名义掌詹事府的事，现在要改任吏部尚书，廷和又奏请皇上改派他掌管詹事司的诰敕。有人因此说廷和太独断了。然而廷和认为世宗虽然年轻，但天性灵明，所以他自信可以辅佐皇上致天下于太平，因而事事都有所劝谏。钱宁、江彬虽被杀掉了，可是张锐、张忠、于经、许泰等的官司久不能决。廷和等人说“：不杀了这些人，国家的法律就不算正大，天下的公道就不算彰明，祖庙的神灵不安，百姓的心里不服，祸乱的根源还算未除，太平政治就不会实现。”世宗于是命令抄没了他们的家产。廷和又上书请世宗严肃对待上天的告诫，遵循祖上的家训，弘扬孝道，善保身体，教育人民知理行义，自己也要勤于学问，谨慎地发号施令，严明地推行赏罚，任用人要专一，不好听的劝告也要听，亲近好人，节约财用。语言大多正直、切实，世宗的诏书都以赞扬的口吻说可以。等到讨论“大礼”的时候，廷和对自己的意见更加坚持不挠，终于因此触犯了世宗的心意。
在此之前，武宗逝世，廷和起草了遗诏，说父王孝宗敬皇帝亲弟弟兴献王的大儿子，按照辈份、排行应该立为皇帝。按照《祖训》哥哥死后弟弟即位的条例，在宗庙里祭告祖宗，向慈寿皇太后告请之后，可迎接他来即皇帝位。既而让礼官奏上登基即位的礼仪程式，请新皇帝由东安门进入文华殿小住。次日，百官数次递上劝进表，等新皇帝答应后，再选择好日子即位。劝进表文字都按照皇子继位的惯例。世宗看了礼部的奏章，说：“遗诏让我即皇帝位，没有让我做皇子嘛。”等到了京师，停在城外不进去。廷和坚决请求按礼部拟定的仪式办，世宗不听，竟到行殿中接受了劝进表，由大明门直入京城里边，拜见了已逝皇帝的神前案几，中午就即了帝位。诏书草稿中说到“接受皇兄的遗诏入宫供奉宗庙”。世宗思索、犹豫了半天，才表示“可以”。过了三天，派遣官员前去迎接世宗的母亲兴献妃。没多少天，让礼官讨论兴献王神主的称号。廷和拿出汉代定陶王、宋代濮王的故事递给礼部尚书毛澄说：“这是足够的根据了。应该让皇上尊称孝宗为皇考，称献王为皇叔考兴国大王，母妃为皇叔母兴国太妃，自称侄皇帝。另外改立益王的第二个儿子崇仁王为兴王，供奉献王的祭祀。对此有不同意见的人就是奸臣邪佞，应当杀掉。”进士张璁与侍郎王瓒说，世宗入继的是皇帝位，不是做了别人的后裔。王瓒含蓄地提到这一点，廷和怕他干扰了讨论，就把他改派到南京做官去了。
五月，毛澄综合大臣们的意见做出决议，和廷和所说一样。世宗不高兴了。但是每次召见廷和时还是从容自得地赐茶慰问，想改定献王的尊号，廷和最终不肯顺着世宗的意思来。世宗于是下达指示让大臣们再次讨论。廷和和蒋冕、毛纪一起上书说“：前代过继的君主尊崇自己的亲生父母，都不合乎典礼，只有宋儒程颐的《濮议》，表达了最正确的道理，可以作为千秋万世的师法。至于兴献王的祭祀，虽有崇仁王主持，以后生了皇子，还是把第二个皇子作为兴献王的后人，再改封崇仁王为亲王。这样，无论天理还是人情，两全其美，没一头有缺憾。”世宗更加不高兴，让他们从古籍中广泛考证，一定求得至当才是。廷和、蒋冕、毛纪又说“：三代以前的圣人莫过于舜，没听说过他怎么尊崇自己的生身父亲瞽瞍。三代以后的贤君莫过于汉光武，也没听说过他尊崇他的亲生父南顿君为皇帝。希望皇上向大舜、光武帝学习，那么陛下的品德就不会有玷瑕，陛下的孝心也可以光大于天下了。”毛澄等人也再三上奏，坚持原来的决议。世宗把这些奏章留在宫中，不予发放。
七月，张璁上书说应当是继承王位，而不是过继给人当后裔。世宗让司礼太监拿了张璁的奏章给廷和看，说这种议论既遵守祖训，又依据古礼，应该听取。廷和说“秀才怎么知道国家的重大事务”，又送回宫中去。不久，世宗到文华殿召见廷和、蒋冕、毛纪，给他们一个亲笔指示，要他们尊崇自己的亲生父母为皇帝、皇后。廷和退出以后上书说：“《礼》说：在前为君的就是父母，亲生父母应称为伯父母或叔父母。不仅丧服等次要降格，称号也应有不同。我不敢阿谀奉承，顺着圣旨办。”又密封归还了世宗的手诏。朝廷中大臣们也都坚持原先的决议，世宗就是不听。
等到九月份，母妃到了京城，世宗亲自确定仪式，由中门入城，访问祖庙，又再次说明想尊称兴献帝、后为皇帝、皇后。廷和说“：汉宣帝继承孝昭做了皇帝以后，加史皇孙、王夫人谥号为悼考、悼后；光武往上承继元帝的统绪，巨鹿、南顿君以上立庙于章陵，都没有追加尊号。现在献王、母妃如果追加尊号为皇帝、皇后，与孝庙、慈寿并列，就是忘记了先皇帝而看重亲生父母，采用私人间的情感而放弃国家的大义。我们这些大臣对此无法推卸责任。”就此自请罢免官职。大臣谏诤的有一百多人。世宗迫不得已，于是在嘉靖元年(1522)下诏，称孝宗为皇考、慈寿皇太后为圣母，兴献帝、后为本生父母，不称为皇帝、皇后。
在这段时间里，廷和先后四次把世宗的亲笔批示密封退回，坚持自己的意见，上了近三十篇奏章，世宗常常愤愤不平。他身边的亲近人物因而得以批评说廷和放肆，失掉了对皇上应有的礼貌。谏官史道、曹嘉于是交互揭发廷和的罪过。世宗为此把史道、曹嘉轻轻贬了一下，用以稳住廷和，但是心中对廷和的意思已经转变了。不久评定辅立新君的功绩，封廷和、蒋冕、毛纪为伯爵，每年俸禄一千石，廷和坚决谢绝。改为荫封锦衣卫指挥使，又推辞不受。世宗以为封赏太轻，改加为荫封四品京官世袭，廷和又推辞了。适逢复职满了四年，就破例加封他为太傅，他又四次辞让，才算作罢。世宗特地颁发诰敕对他予以表彰，并在礼部为他赐酒宴一次，九卿都参加作陪。
世宗很喜欢请僧、道设斋坛祈祷。廷和极力说它没用，引用梁武帝、宋徽宗的事例来做论说。世宗以赞赏的语气诏告可以采纳。江南近年来欠收，宦官又请求派人到那里督办织造。工部及给事中、御史提出谏劝，世宗不听，催促内阁为此起草命令。廷和等人不接受命令，并且极力说江南百姓贫困，财富枯竭，请不要派遣宦官前去。世宗这下催得更急了，并且告诫廷和不要执拗、干扰这件事。廷和竭力争辩说“：我们几个人同满朝大臣、谏官说的话皇上不听，却愿意听二三个邪佞的话，皇上能跟这二三个小人一起治理祖宗打下的天下吗？况且陛下以为织造是历朝的旧例，不知道洪武以来哪有这旧例，只不过创始于成化、弘治年间罢了。宪宗、孝宗爱护人民、节约财用的好政策不少，陛下不去采用，偏偏仿效这不好的措施，这是为什么？陛下即位的诏书，把宦官侥幸的门路堵塞得差不多没有了，天下人正在传诵陛下的美德，现在忽然出现此事，怎么能向天下人取信呢？”进而请追究拟写圣旨的是什么人，怀疑有人假借御批的名义偷偷地推行他的个人主张。世宗为此道歉说自己不仔细，让他们告诫所派宦官不要放肆就是了。这件事最终还是没能制止。
廷和过去曾屡次上书请求退休，后来就更加坚决了。又因为献帝称考不称考一事与世宗的主张不一致，奏章中露出不平之气。三年(1524)正月，世宗听任他离去。批评他因为言语的不同错怪君上，不合做大臣的道理。不过仍然赐他加盖玉玺的书券，按照常例供给他车马、钱粮、护卫人员，重申以前荫封一子锦衣卫指挥使的任命。给事中、御史请求挽留廷和，世宗都不予答复。廷和离开后，才开始讨论称孝宗为皇伯考。在这个时候，廷和的儿子、修撰杨慎率领众大臣爬在宫门外哭争，被打了一顿大杖，贬往云南。过后王邦奇诬蔑廷和和他的二儿子、兵部主事杨忄享，女婿、修撰金承勋，同乡、侍读叶桂章与彭泽的弟弟彭冲相互勾结、请托，他们全被抓进京城的大牢里，经审讯没有根据，才被释放。
七年(1528)，《明伦大典》编成以后，世宗诏令议定过去讨论“大礼”时反对君上的大臣的罪。认为廷和错误地主张《濮议》之例，自我吹捧，把天子视同他的学生，把自己描绘成辅立天子的国家元老，依法应把他斩首，姑且削职为民算了。第二年六月，廷和去世，终年七十一岁。过了很多年，世宗问大学士李时太仓里积蓄有多少，李时回答说：“可以支付几年。这是由于陛下初年即位诏书裁减多余人员换来的。”世宗感慨地说“：这是杨廷和的功劳，是不能抹杀的啊。”隆庆初，廷和被恢复官职，追赠太保，谥文忠。