王翱，字九皋，盐山人。永乐十三年(1415)，他初次在行在所参加会试，成为贡士。当时皇上想定都北京，想获得并使用北方的士人。王翱两试都是上等，皇上非常高兴，特地召见他，赐给饮食，改任庶吉士，授予大理寺左寺正。不久他降为行人。
宣德元年(1426)，因杨士奇的推荐，他升为御史。当时官吏有罪，不问轻重，都允许运转赎罪复职。王翱请对犯贪污罪的官员，只许赎罪，不许复职，以惩治贪污。皇上听从了。五年，他巡按四川。松潘蛮人作乱，都督陈怀驻扎在成都，两地相隔八百余里，无法控制。王翱根据情况提出五条意见上奏：请调陈怀到松潘；松茂的军粮趁农闲时齐力起运，由官军护送，不要专累百姓，致使遭到抢劫；官吏生活不赡，就如同是百姓的蛀虫，请令他们自首，不要隐瞒；州县和土司地区，遍设社学；会川银场每年运米八千余石供给军队，往返烦劳，花费也大，请令有罪的人缴纳粮食以赎罪。皇上下诏令有关官员详细讨论运粮之事，而把害民的官员迁到北京，其他的都照他所请实行。
英宗即位后，廷臣建议派文武大臣出去镇守。王翱被升为右佥都御史，与都督武兴镇守江西，惩治贪污，抑制奸人，官民都很敬爱他。正统二年(1437)，他被召回都察院。四年，处州贼人流劫广信，王翱受命前往剿捕，全部把他们抓了回来。这年冬，松潘都指挥赵谅诱擒国师商巴，掠夺他的财物，与同官赵得诬陷他反叛。商巴的弟弟小商巴大怒，聚众抢掠。皇上命王翱和都督李安率军二万前往征讨。而巡按御史上报商巴是冤枉的，皇上下诏命王翱看情况决定进退。王翱到达后，把商巴从狱中放出来，派人招他弟弟来，安抚好了余党，而弹劾诛杀了赵谅，把赵得遣去戍边，恢复商巴国师的职位。松潘就这样平定了。六年，他取代陈镒镇守陕西，军民借贷粮食不能偿还的，王翱核实后都免了。
七年冬，王翱提督辽东军务。王翱因军令长期以来废弛，敌人一来，将士都不力战，便趁诸将来谒见时，责备他们失律之罪，命左右拉出去斩首。他们全都惶恐叩头，愿效死赎罪。王翱于是亲自巡行边防，从山海关到开原，沿途修缮城垣，疏浚沟渠。五里设一堡，十里建一屯，使烽烟相接。他还训练将士，给鳏寡之人成家，军民都非常高兴。他又因边塞孤悬在外，远离内地，军饷缺乏，便依据当地风俗立法，令犯了罪的人可以赎罪。十余年间，靠这一项获得米粮和牛羊数十万，边防用度因此很充足。
八年，王翱因九年任满，升为右副都御史。指挥孙王景鞭杀戍卒，戍卒的妻子和女儿也哭死了。别的士卒状告孙王景杀死一家三口。王翱说：“戍卒因违法而死，妻子为丈夫而死，女儿因父亲而死，不是被杀死的。”命孙王景为他家赔偿埋葬费，孙王景很感动。后来他任辽东参将，追敌出三百里外，成为李秉手下的名将。
十二年(1447)，王翱与总兵曹义等人出塞，攻击兀良哈，擒获和斩杀一百余人，获得牲畜四千六百头，进升为右都御史。十四年，诸将在广平山击破贼人，王翱升为左都御史。脱脱不花大举侵犯广宁，王翱正在阅兵，敌寇突然来到，官军大溃。王翱入城自保。有人说不能守城，王翱提着剑说：“敢说弃城者斩。”敌寇退走后，王翱被罚停俸半年。
景泰三年(1452)，王翱被召回掌管都察院事务。改换太子后，他加封太子太保。氵寻州、梧州瑶人作乱，总兵董兴、武毅互相推委，不负责任。于谦请用翁信、陈旺取代他们，而特派一名大臣总督军务，皇上于是任命王翱前往。两广有总督即从这时开始。王翱到驻镇之地后，将吏都惶恐敬服，他推诚安抚，瑶人归顺，使辖区之内平安无事。第二年他被召入京任吏部尚书。当初，何文渊协助王直掌选官之政，多有营私，被言官弹劾罢免。王翱取代他上任后，完全遵循原来的制度。
天顺改元后，王直退休，王翱这才专掌吏部事务。石亨想除掉王翱，王翱请求退休。他已获得皇上批准，因为李贤力争，才又把他留了下来。后来李贤被石亨逐出，也因为王翱的意见，皇上把他留了下来。两人关系非常好。皇上在用人时一定先询问李贤，李贤又推给王翱，因此王翱得以实现他的想法。
皇上对王翱的宠爱很深，时常把他召到便殿谈论，称他为先生而不称其名。而王翱年近八十，记忆力已经很差了。曾经令郎官谈伦随他入宫。皇上问是什么原因，王翱叩头说：“臣老了，所聆听的圣谕，怕有遗误，所以令这个郎官来记下来，此人诚实谨慎，是可信的。”皇上很高兴。吏部主事曹恂已升为江西参议，因患病回来，王翱报告了皇上。皇上命他以主事之衔回原籍。曹恂很愤怒，趁王翱入朝时，揪住王翱的胸部，给他打了个耳光，大声辱骂他。事情传到皇上那儿，命令把曹恂关进诏狱。王翱上书说曹恂实是有病，结果曹恂得斥退回去，时人佩服他的度量。
五年(1461)，他加封为太子少保。成化元年(1465)，升为太子太保，雨雪天气可免朝参。王翱屡次上疏请求回去，皇上总是安慰挽留，还多次派医生来看病。三年，他病重，皇上才准许他退休。还没出都城他便去世了，终年八十四岁。赠太保，谥忠肃。
王翱在吏部时，谢绝别人的请谒，公事之余总是住在办公室中，不是过年过节、初一十五拜谒祖先祠堂，他不曾回到私宅。每次选用官员，有时正值他被皇上召去谈话，侍郎代为选用，王翱回来后虽然很晚了，仍到官署查看所选的是什么人，唯恐有选用不当。他推荐人才不让他人知道，他说：“吏部怎能是快意恩仇之地？”自己的生活非常俭朴。景帝知道他贫，为他在盐山建了府第。他的孙子受庇荫入太学读书，王翱不让他去应试，说：“不要妨碍了寒士之路。”女婿贾杰在近畿为官，王翱的夫人多次把女儿接回来，贾杰很愤怒地说：“你的父亲掌管选官之政，把我调到京师，易如反掌，怎么就不烦路上往来？”夫人听到后，找机会求王翱。王翱大怒，把书案一推，打伤了夫人的脸部。贾杰终于不得调。王翱从辽东回朝时，同事的宦官敬重王翱，送给他几颗明珠，王翱坚决推辞。那人说“：这是先朝皇帝赐给我的，您不是以为这是赃物而拒绝我吧？”王翱不得已，收下把它藏了起来。那位宦官死后，王翱召来他的侄子还给他。他任都御史时，夫人为他娶了一个妾，过了半年才告诉他。王翱大怒说“：你为什么破坏我的家法？”当天他就备好金币把妾送了回去。而那个妾终不嫁人，说：“岂有大臣之妾嫁给别人的？”王翱死后，她去奔丧，他的儿子赡养她终身。李贤曾对人说：“皋陶所说的九德，王公有其中五个：处乱而谨慎，遇扰而坚毅，虽贫而不贪，刚正而诚实，虽强但很讲道义。”不过他的个性颇为固执。曾有诏书要选取贤良方正、经明行修以及山林隐逸之士，到来的人都要参加吏部考试，王翱黜落了绝大部分，几乎一百人中取不上一两个。他又不喜欢南方之士。英宗曾说“：北方人文雅不如南方人，但性格朴实正直，身材雄伟，国家遇有缓急之事，还得靠他们。”王翱于是更多引用北方人。晚年他顺从宦官郭聪的嘱咐，被都御史李秉弹劾，王翱自己承认了这个错误。这件事对他的令名不无小损。子孙世袭锦衣卫千户。