王佐，海丰人。永乐年间通过乡试，毕业于太学，以有学行而闻名，被升为吏科给事中。他器宇凝重，奏对皇上很详尽而且优雅，为宣宗选中。
宣德二年(1427)，超升王佐为户部右侍郎。因太仓、临清、德州、淮安、徐州等地粮仓多有积弊，皇上令王佐前往巡视。平江伯陈蠧说，漕运的士卒有十二万人，每年输运粮食非常艰苦，请在南方征调同样数目的百姓，取代军队轮番转运。诏令王佐与陈蠧和黄福讨论。王佐回来后上奏说，东南百姓已经很困苦，这一建议于是被取消了。他受命治理通州到直沽的河道。后来，又赴宣府商议屯田事宜。
英宗即位之初，王佐出镇河南。他上奏说军卫收取税粮，奸弊百出，请变更制度。廷臣意见除边防之军卫以外，其他地区改由有关官员收税。不久他被召回，受命督理甘肃的军队粮饷。正统元年(1436)，他处理长芦盐税。三年，提督京师和通州的粮仓草场。他所到之处，事情无不得到妥善处理。
六年(1441)，尚书刘中敷得罪，皇上召他回来管理户部事务，不久进升他为尚书。十一年，他奉诏令审讯安乡伯张安兄弟争俸禄之事，他被指责为与司法官员相互推诿，被弹劾审问，不久获释。当时军旅四出，耗费动辄以数万计，国库空虚。王佐从容调剂，节省有方。他长期在户部，不图赫赫之名，而宽厚有度量，虽然政务纷繁，但也不曾放下学问，人们称他是个君子。
土木堡之变，他与邝聎、丁铉、王永和、邓蓕一同死难。赠少保，授予他的儿子王道为户部主事。成化初年，谥忠简。