杨士奇，名寓，以字行，泰和人。早年丧父，随母改嫁罗氏，不久复宗。家境非常贫寒。他致力于学问，靠教授生徒来自给。多次游历于湖、湘之间，以馆居江夏的时间最长。建文初年，皇上召集儒生修撰《太祖实录》，士奇已经被推荐为教授参加编修，王叔英又以士奇有史才而推荐他。士奇于是被召入翰林院，任编纂官。不久皇上命吏部考核史馆的儒生。尚书张..得到士奇的策论，说：“这不是读经书生的言论。”把他上奏为第一名。士奇被授予吴王府审理副官，仍担任史馆职务。成祖即位后改任编修官。不久，被选进内阁，主管枢机事务，数月后升为侍讲。
永乐二年(1404)选拔内宫臣僚，任命士奇为左中允。五年升任左谕德。士奇奉职非常谨严，居家时从不谈论公事，即使是至亲好友也不让他们知道。在皇帝面前，他举止恭敬谨慎，善于应对，所谈论的事情常能切中要害。别人有小过，常为他们掩盖。广东布政使徐奇运来岭南的土特产馈赠给廷巨，有人得到送礼清单，上呈给皇上。皇上见上面没有士奇的名字，便将他召来询问。士奇回答说“：徐奇赴广东时，群臣作诗文为他送行，臣当时正患病，没有参加，所以唯独我没有赶上。现在我是否得到礼物还不知道，况且礼物很轻，应当没有别的意思。”皇上于是命人将名单烧掉。
六年(1408)，皇上北巡，命士奇与蹇义、黄淮留下辅佐太子。太子喜欢文学辞章，赞誉王汝玉以诗法谋取进身之阶。士奇说“：殿下应当留心读《六经》，闲暇时间则看看两汉的诏令。诗是小技，不足以治国安邦。”太子称善。
当初，皇上起兵时，汉王多次力战有功。皇上允诺事成之后将他立为太子。但后来汉王没有得立，便产生怨望情绪。皇上又可怜赵王年少，对他特别宠爱。于是这两位王爷联合离间太子，皇上颇为心动。九年(1411)皇上回南京，召见士奇询问太子监国的情况。士奇说他很孝敬，并且说：“殿下天资很高，即使有了过失也一定要弄清楚，然后加以改正。他存心爱人，决不辜负陛下的重托。”皇上高兴。十一年元旦，有日食。礼部尚书吕震请不要罢朝贺。侍郎仪智说不可。士奇也引宋仁宗故事极力主张不可朝贺。于是罢朝贺。第二年，皇上北征。士奇仍辅佐太子留守。这时汉王更急迫地诬陷太子。皇上回京时，以迎驾迟缓的罪名，将黄淮等东宫属官全部投进监狱。士奇后到，得到皇上宽宥。皇上召问有关太子的事情。士奇叩头说道“：太子与当初一样孝敬，所有迎驾拖沓迟缓的过失，都是臣等的罪过。”皇上的怒意才消除。行在所的大臣一起上书弹劾士奇，说不该唯独宽宥他。于是将士奇投入锦衣卫监狱，不久获释。
十四年(1416)，皇上回京师，听到有关汉王阴谋夺嫡以及其他不轨行为的一些传闻，便问蹇义。蹇义不答，于是问士奇。士奇回答说“：臣与蹇义都在东宫侍奉太子，外人都不敢对我们两人说及汉王的事。但汉王两次被遣到他的藩国去，他都不肯去。现在他知道陛下将要迁都，总是请求留守南京。望陛下好好考虑他的用意。”皇上默然不语，起身回宫。几天后，皇上全部获知了汉王所做的事情，便削夺了他的两个护卫，把他安置在乐安。第二年进升士奇为翰林学士，兼任原职。十九年改任左春坊大学士，仍兼学士。第二年又犯辅导有误的过失，被投进锦衣卫监狱，十天后获释。
仁宗即位后，被提升为礼部侍郎兼华盖殿大学士。皇上御临便殿，蹇义、夏原吉奏完事还没有退下。皇上望见士奇，对两人说：“新华盖殿大学士来了，他肯定有正直的言论，让我们来听听。”士奇上前说道“：圣恩减少岁供的诏令才下两天，惜薪司便传出圣旨要征收八十万斤枣子，这与前日的诏令不符。”皇上立即命令减去半数。按制度丧服要穿二十七日，期满后吕震请换上吉服。士奇说不行。吕震厉声呵斥他。蹇义将这两种意见进呈给皇上。第二天，皇上头戴白帽，身穿麻衣，腰系麻带来视朝。廷臣中只有士奇和英国公张辅与皇上一样着丧服。罢朝后，皇上对左右的人说：“先帝梓宫还停殡待葬，改易服装岂是做臣子的所忍心说的？士奇做得对。”士奇进位少保，与同官杨荣、金幼孜一起得到皇上赐给的“绳愆纠缪”银章，可以将奏章密封后再上呈谈论政事。不久升为少傅。
当时布政使、郡守县令来朝见，尚书李庆建议把军队多余的马匹发给有关官员，然后国家每年向他们征收马驹。士奇说“：朝廷选拔贤才授予官职，现在让他们去牧马，这是贵畜生而贱士啊。怎么向天下后世交待呢？”皇上允诺发中旨取消这一做法，但过后便寂然无闻了。士奇又极力建言，但不见回音。不久，皇上御临思善门，召见士奇，对他说“：我先前哪能是真的忘了这件事？听说吕震、李庆这帮人都不喜欢你，朕念你孤身一人，恐怕被他们伤害，所以不想因为你的反对而停罢这件事。现在有辞了。”于是拿出陕西按察使陈智写的《养马不便疏》，让士奇起草敕令颁行。士奇叩头称谢。群臣练习朝贺元旦的礼仪，吕震请求用音乐，士奇与黄淮上疏请停止不用。没见答复。士奇再奏，在殿庭中一直等到夜漏十刻。答复说：“可。”过了一天，皇上召士奇，对他说：“吕震每事都要误我，要不是有爱卿等人的争辩，真是后悔不及。”命士奇兼兵部尚书，并享受三职俸禄。士奇辞掉了尚书的俸禄。
皇上监国时，不满意御史舒仲成，这时想加罪于他。士奇说：“陛下即位后，曾下诏宽宥原先所有忤逆圣旨的人。现在如果将仲成治罪，则诏书就会失去信用，害怕的人就多了。您就像汉景帝对待卫绾一样，难道不可以吗？”皇上便放弃将仲成治罪。有人说大理寺卿虞谦谈论事情时不注意保密。皇上大怒，将他降官一级。士奇为他辩白，虞谦得以复职。又大理寺少卿弋谦因上书言事而得罪。士奇说“：弋谦响应诏书陈述自己的观点，如果加罪给他，则群臣从此以后将不敢说话了。”皇上马上升弋谦为副都御史，并下敕令承认错误。
当时有人上书歌颂太平，皇上拿给大臣们看，他们都以为然。唯独士奇说：“陛下虽然恩泽广布于天下，但还有流离失所的人，天下的疮痍还没有愈合，人民生活还很艰难。还要休养生息几年，才可望看到天下太平。”皇上说“：对。”随即对蹇义等人说“：我以满腔至诚对待各位爱卿，望你们匡正辅佐。但士奇曾五次上书，而你们皆没有一言。难道说朝廷真的没有失政，天下太平了吗？”诸位大臣惭愧而退。这年四月，皇上赐给士奇玺书说“：以前我肩负监国使命，爱卿你侍候于左右，我们同心同德，一起献身国事，公而忘私，多次经历艰难，意志不曾动摇。自我即位以来，你进献佳计，期望我治好国家，忠贞不二，这些我都记在心里。兹创制‘杨贞一印’赐给爱卿。尚望努力修身，以成就英明贤良之美誉。”不久修纂《太宗实录》，士奇与黄淮、金幼孜、杨溥都充任总裁官。不久，皇上病危，将士奇和蹇义、黄淮、杨荣召到思善门，命令士奇写敕令将太子从南京召回。
宣宗即位后，编修《仁宗实录》，士奇仍充任总裁官。宣德元年(1426)，汉王高煦造反。皇上亲自出征，平定了叛乱。回师途中，经过献县单家桥时，侍郎陈山前来拜见，说汉王、赵王实是同心合谋，请求乘势袭击彰德，擒拿赵王。杨荣极力赞成。士奇说：“论事应当有事实根据，天地鬼神难道可以欺骗吗？”杨荣厉声说道“：你想阻挠大计吗？现在逆党都说赵王实是参与了计划，怎能说没有根据？”士奇说：“太宗皇帝有三个儿子，所以当今皇上只有两个叔父。有罪的当然不可赦免，而无罪的应当好好地对待他。如果对他有怀疑的话，加以防范，不使产生祸患就行了，何必急于动武，而伤害了皇祖在天之意呢？”当时只有杨溥与士奇意见一致。士奇将去谏阻皇上，而杨荣已先进去了，士奇想跟着进去，但被守门卫士挡住了。一会儿皇上召蹇义、夏原吉进去。两人把士奇的话告诉了皇上。皇上开始本就没有加罪于赵王的意思，移师讨伐赵王的事终于得以止息。等到回京后，皇上思考士奇的话，对他说“：现在人们多在议论赵王的事，怎么办？”士奇说“：赵王是您最亲的人，陛下应该保全他，不要被群臣的议论所迷惑。”皇上说“：我想将群臣的奏章封好，送给赵王看，让他自己处理，你看怎么样？”士奇说“：好，如再得一封玺书更好。”于是皇上派使者将玺书送到赵国。赵王得到书信后大喜，哭着说：“我可以活下去了。”马上上表称谢，并且献出护卫。人们的议论这才停息。皇上对待赵王日益亲近，而陈山则受到了冷遇。皇上对士奇说“：赵王能够得以保全，全仗了爱卿之力。”赐给士奇金币。
当时交趾多次反叛。朝廷屡次派大军征讨，都失败了。交趾黎利派人伪请封立陈氏的后代。皇上也厌兵了，想准许他的请求。英国公张辅、尚书蹇义以下的人，都说许给他没有理由，这样做只能是向天下示弱。皇上召见士奇、杨荣来商议。两人坚持说“：陛下体恤人民的生命，对边远地区采取安抚政策，不能说没有理由。汉朝放弃珠崖，前代史家把它作为美谈，而不认为是示弱。准许交趾人的请求为便。”不久命令挑选出使交趾的使者。蹇义推荐伏伯安能言善辩。士奇说“：如果言语不忠不信，即使到蛮貊民族地区也行不通。伏伯安是个小人，出使交趾只会让国家蒙受耻辱。”皇上同意他的意见，另外派遣了使者。于是放弃交趾，罢兵，每年省下的军费达数万。
五年(1430)春，皇上陪同皇太后拜祭陵墓，召英国公张辅、尚书蹇义和士奇、杨荣、金幼孜、杨溥到行殿朝见皇太后。太后慰劳了他们。皇上又对士奇说“：太后曾对朕说，先帝在青宫时，只有你不怕触犯先帝，而先帝也能听从你的劝谏，所以才不会把事情弄糟。太后还教诲我应当接受梗直的言论。”士奇答道“：这都是皇太后盛德之言，愿陛下好好体会。”不久皇上敕令鸿胪寺，说士奇老而有病，趋朝如果落后了，不要照章论奏。皇上曾微服出行，晚上幸临士奇家。士奇仓皇出来迎接，叩头说道：“陛下一身的安危关系到宗庙国家，奈何不自加珍重？”皇上说：“想与你谈一谈，所以就来了。”过了几天，抓到两个强盗，发现他们有特别的阴谋。皇上召见士奇，把这事告诉了他，然后说：“现在才知道你对朕的爱护。”
皇上因四方屡有水旱灾害，便召见士奇，讨论下诏宽恤百姓，免除受灾严重地区的租税，承养官马因受灾而导致亏损的也免以课税。士奇趁机请求免除拖欠的赋税、薪炭钱和牧草钱，减少官田租额，审理滞留的冤案，停止工程建设，以广布爱民之德。百姓非常高兴。过了两年，皇上对士奇说：“体恤人民的诏书已经下了很久了，现在还有要抚恤的吗？”士奇说“：先前的诏书说要减少官田的租率，但户部仍照旧额征收。”皇上不高兴地说“：现在首先推行这一政策，不执行的依法论罪。”士奇又请安抚逃亡的百姓，考察贪官污吏，选举长于文学和有勇武的人才，令被判了极刑的人的子孙都可以进入仕途为官。又请让三品以上的廷臣和布政司、按察司长官，各自推荐所了解的人才，以备各部门和地方郡守选用。答复都说可行。当时，皇上励精图治，士奇等人齐心辅佐，海内称颂为国家大治、天下太平。皇上于是仿效古代君臣游玩的故事，每年春节，给百官放假十天。皇上车驾也时常到西苑万岁山游玩，学士们一路相随，互相赋诗唱和，从容地询问民间疾苦。大臣有什么论谏疏奏，皇上都虚心地听从和采纳。
皇上刚即位时，内阁大臣有七人。其中陈山、张瑛是皇上做东宫太子时的旧恩，但因不称职，已经出任别官。黄淮因病退休。金幼孜已去世。内阁中只剩下士奇、杨荣、杨溥三人。杨荣豪放开朗，果断刚毅，办事敢作敢为。他曾多次跟随成祖北征，对守边将领贤明与否，边防要塞的险易远近，敌情的顺逆，都有了解。但他也颇通馈赠之道，守边将领每年常有良马送给他。皇上对此颇有了解，便问士奇。士奇极力辩解说：“杨荣精通边防事务，这一点臣等都不如他。不应该因这点小缺点而对他产生介意。”皇上笑着说“：杨荣曾经揭你和夏原吉的短，你难道反而要为他说话吗？”士奇说：“愿陛下就像宽容臣的过错一样宽容杨荣。”皇上这才消除了介意。后来，这些话渐渐传开了，杨荣为此觉得愧对士奇，两人相处得更好了。皇上对他也更加亲善，先后赐给的珍贵果品、牛羊美酒、锦衣金币、书籍器用无数。
宣宗逝世，继位的英宗年方九岁，军国大政都禀报太皇太后。太后放心任用士奇、杨荣、杨溥三人，有事情便派中宫使者到内阁商议，然后做出决定。三人也很自信，从容地理政。士奇首先请训练士兵，加强边防，设南京参赞机务大臣，分派文武官员镇抚江西、湖广、河南、山东，罢设侦事校尉。又请逐步减免租税，慎重执法量刑，严格考核百官。太后都允许推行。正统初年，朝政清明，可以说是士奇等人的功劳。三年(1438)，《宣宗实录》修成，士奇升为少师。四年请求退休。皇上不允许，敕令回家扫墓。不久，回京。
这时宦官王振为皇上所宠爱，逐渐干预外朝的事务，教导皇上用严刑对待大臣，大臣往往被投入狱中。靖江王佐敬私下送金给杨荣。杨荣当时回家扫墓，回来后不知道这事。王振想借此排挤杨荣，士奇极力调解，才得以无事。杨荣不久去世，士奇、杨溥更加孤立了。第二年于是发大军征讨麓川，国库钱财大量耗费，士卒战马以及物质损失达数万。又过了一年，太皇太后去世，王振的势力更盛，他大作威福，百官稍有触犯，马上逮捕入狱。廷臣人人震恐，士奇也无法制止他。
士奇既已年老，儿子杨稷非常傲慢，曾经侵凌弱者，犯下杀人之罪。言官纷纷弹劾杨稷。朝廷商议不马上对他绳之以法，先把他的罪状拿给士奇看。又有人揭发杨稷残暴施虐的数十件事，于是杨稷受到审判。年老有病的士奇受到控告，皇上怕他身心受到伤害，便下诏安慰劝勉。士奇感动而泣，从此忧愤不能起。九年(1444)三月去世，终年八十岁。赠太师，谥文贞。有关官员于是依法诛杀杨稷。
当初，正统初年，士奇说瓦剌逐渐强盛，将成为边防的祸患，而边防军缺少马匹，恐怕不能抵御。请让他们于附近的太仆寺领取马匹，另外西番的贡马也全部拨给他们。士奇死后不久，也先果然入侵，遂发生了土木堡之难。有识之士还在怀念他的话。士奇还很善于知人，好推荐贫寒之士，所推荐的还有些是开始不认识的。像于谦、周忱、况钟等人，都是得到士奇的推荐，当了一二十年的官。他们的廉洁和才能冠绝于天下，成为当代的名臣。