梅思祖，夏邑人。当初为元义兵元帅，后投靠了刘福通。扩廓于是残酷地杀害了他的父亲。不久他背弃了刘福通归附张士诚，担任中书左丞，镇守淮安。徐达的军队打来，梅思祖迎降，并献上泗州。张士诚杀了他兄弟几人。太祖提拔梅思祖为大都督府副使。跟随大军讨伐吴，攻克升山水寨，下湖州，围攻平江，都立有战功。平定吴地后，晋升为浙江行省右丞。跟从大将军讨伐中原，攻克山东，攻取汴、洛，占领陕州，下潼关。凯旋回师，巡视河北，抵达卫辉。元平章龙二弃城逃跑到彰德，派兵追击。龙二再次逃跑，于是攻占了彰德城，并派兵镇守。平定了北平尚未攻下的州郡。跟从大军平定晋、冀，又跟随大军平定陕西，另派部队攻克..州，俘虏了元参政毛贵等三十人。跟从大军在定西打败扩廓。回到秦州，攻破略阳，进入沔州，占领兴元。
洪武三年(1370)，论功行赏被封为汝南侯，食禄九百石，给予世袭的凭证。四年，讨伐蜀地。五年，征讨甘肃。受命巡视山、陕、辽东城池。十四年，四川水尽源、通塔平、散毛诸洞的首领作乱，命令梅思祖为征南副将军，与江夏侯周德兴率兵讨伐平定了诸洞。十五年，再与傅友德平定云南，设置贵州都司，任命梅思祖担任都指挥使。不久担任云南布政司事，与平章潘元明共同守卫云南。
梅思祖善于安抚，使远方的百姓能安居乐业。就在这一年，梅思祖去世，赐葬于钟山之北。
梅思祖的儿子梅义，辽东都指挥使。二十三年，追究为胡惟庸同党，全家被杀。思祖的从子梅殷，为驸马都尉，另有传。