吴蜀这边大动干戈，曹魏那边也在紧张地注视着。
刘备东征前，曹丕曾召集谋臣讨论刘备会不会给关羽报仇，大多数人认为蜀国是个小国，名将只有关羽，关羽死后蜀国上下陷入忧惧，无力惹起战端。侍中刘晔不同意这个看法，他认为：“蜀虽小国，但刘备这个人生性威武自强，势必兴师动众以显示他的力量。况且刘备和关羽，于公是君臣，于私形同于兄弟。关羽死了不能为他兴军报仇，在情分上始终是说不过去。”
刘备率军东征后，刘晔又提出一个颇为大胆的建议：“孙吴以江、汉为天险，向来无内臣之心。陛下虽然功德盖天，但像孙权这样的人也无法让他感动改变。孙权因难求臣，不能相信他。孙权现在内外交困，所以才派使者前来，可见其情况之窘迫。现在正是时候，可以突然向他发起袭击。一日纵敌，数世之患，不可不察！”
刘晔分析了形势，认为天下虽然三分，然而曹魏独占其八，吴蜀各保其一，他们现在还相互攻伐，正是天欲亡之。刘晔建议趁着孙吴将重兵集结于夷陵一线的时机，渡江攻击孙吴的后方，孙吴外有蜀汉的进攻，内有我方的袭击，快则十天、慢则一个月必然灭亡。刘晔认为孙吴如果灭亡，蜀汉就孤单了，刘备即使趁机也侵占了孙吴的一些地盘，但他们必然不能长久，何况即便孙吴被一分为二，蜀汉得到的也是其外围，我们得到的才是核心。
这一招绝对够狠，从孙权本人到他手下的精兵强将此刻都在大气不敢喘地盯着蜀汉，后方十分空虚，如果曹魏从合肥方向突然出击，孙吴的长江天险就很容易攻破，三足鼎立的局面可能提前结束。
但曹丕却认为这个方案不可行：“人家称臣愿降，而我们要讨伐他，这会让那些也想来投降的人失去信任，这个实在不可，我们为何不接受孙吴的投降，而去袭击蜀国的后方呢？”曹丕的思路大概是，既然合纵连横，联合孙吴一块收拾蜀汉，效果不是一样吗？
刘晔不同意，他认为不一样：“蜀汉远而孙吴近，如果听说我们兴兵讨伐，他自然会回军，我们的目的难以达到。现在刘备已经愤怒，听说我们也去攻打孙吴，知道孙吴必亡，一定会更加积极攻击而与我们争夺孙吴的地盘，不会改变原来的打算，这是必然的。”刘晔看得很清楚，你打刘备仓促间是打不着的，因为益州北有秦岭、汉中，东有长江上的重重关隘，你要打他就会缩回去，你毫无办法。而孙权却是现成的一盘菜，如果下决心，他必定玩完。曹丕还是没有接受这个建议，但也没有按照他说的借机攻打蜀汉，如果他这时出兵汉中，或者由上庸三郡向蜀汉的三巴地区攻击，结果也很难说。
曹丕没有接受刘晔的建议，是因为他缺少战略眼光吗？倒也不一定，曹丕比其父差点劲，但绝不是庸才，更不是蠢材，他之所以没有采取断然措施在吴蜀争斗中搅一下局，是因为他才登基，没有绝对把握的事不能做，现在作壁上观不失为一步稳棋。
后来听说刘备拉起数百里连营与吴军对峙，曹丕评论说：“刘备看来太不懂军事，岂有营寨连绵700余里而可拒敌的？‘苞原隰险阻而为军者为敌所擒’，刘备犯了兵家大忌，孙吴的捷报不日可至！”曹丕在这里引用了一句现在已失传的古代兵法，其大意是在杂草丛生、地势平坦、潮湿低洼、艰险阻塞等处安营的军队，一定会被敌人打败擒获。就在曹丕说完这些话后的几天，蜀军果然失败了。
这一年的六月是闰月，在相持数月后陆逊决定发起战略反攻。
陆逊向孙权报告了情况，准备立即行动，众将有些不理解：“要进攻也应该在当初，现在蜀军已深入近600里，双方相持七八个月了，各处要地都被他们占领固守，发起攻击必无法得利。”
对大家的这个疑惑，陆逊解释道：“刘备是狡猾的敌人，他经历过的事情很多，刚开始集结，他用心专一，此时不能进攻。现在他已经在这里很久了，不能取胜，士气受挫，又没有新的计策，夹击此敌，正是现在！”
陆逊命令攻击蜀军其中的一营，但是未能取胜。众将更不满了，抱怨道：“这是让士卒白白送死啊！”换成别的主帅此时该崩溃了，但陆逊的内心很强大，也很有信心，他对众将说：“我已经找到破敌的办法了！”陆逊命令再次发起攻击，这回每个士卒手里拿一束干茅草，用火攻的办法对付蜀军，结果收到了奇效。农历闰六月正是夏末，长江中游一带气候干燥，有时还会刮起大风，这些都利于火攻。蜀军夹山筑营，地势狭促，一旦起火，施救困难，各地兵营同时燃起大火。
算起来这已是十几年来长江沿岸燃起的第二把著名的大火了，就兵法而言，不必非得创新，那些好使的招数，照搬照学就行。吴军趁势发起全面反击，蜀军被连破40多座营寨，蜀将张南、冯习及助战的胡王沙摩柯等战死，杜路、刘宁等被迫投降。
战局突转直下，让刘备惊呆了。
刘备仓皇逃出兵营，退入马鞍山，赶紧在那里部署兵力自卫。现在全国叫马鞍山的有20多处，此马鞍山不在安徽省，而在湖北省宜昌西南。吴军除陆逊督本部猛攻外，韩当、朱然、诸葛瑾等也同时督率所部进击，蜀军士气瓦解。有的史书记载蜀军死者数万，还有的史书记载说蜀军被杀的超过8万，后面这个说法有点夸张了，但无论如何蜀军损失惨重，几乎大败于一夜之间。
刘备毕竟经历过大风大浪，他知道如果待陆逊指挥大军合围上来，自己将被困于马鞍山无法脱身，于是连夜突围。这次突围狼狈异常，山路崎岖，骑马很危险，刘备是被驿人抬着闯出重围的，为了逃命，驿人们焚烧了身边像铙、铠甲这样的东西，才阻住了敌人的追击。刘备发兵夷陵，沿路设置许多驿站，从夷陵直到白帝城一路都有，刘备成功突围，最后依赖的是这些驿站里的人。铙是一种乐器，驿人们烧的可能是它的木柄。有记载说驿人烧铙铠之处名叫石门，在秭归县以西。
刘备的亲随几乎打光了，“仅得身免”不算夸张。刘备一路狼狈而逃，一口气跑了几百里，沿途看到的全是惨象，蜀军的舟船军械、水军步军的物资损失殆尽，尸体漂流在江面上，有的地方堵起来很高。刘备是打了一辈子仗的老兵，但此情此景仍然让他惊骇悲愤，大呼道：“我居然被陆逊打败羞辱，难道这是天意吗？”
刘备一行仓皇逃到上夔道时发现情况不妙，前面的道路已被吴军截断。挡在刘备逃亡路上的吴军将领，正是曾被蜀军围困于夷道的25岁小将孙桓，刘备听说是他，更愤愤然，他曾在京口见过孙桓，孙桓是孙权的侄子，刘备是孙权的妹夫，孙桓见了刘备还得喊一声表姑父呢。那时孙桓还是个青春期没结束的少年，现在居然挡住姑父不让走，刘备愤恚道：“我在京口，孙桓还是小儿，没想到他今天也会逼迫我至此啊！”
后来刘备一行放弃大路，从山里面翻越险隘才得通过。
刘备退到了三峡的东口，也就是白帝城。
还未等喘息，各路战报陆续传来，除已知的张南、吴班、冯习等人战死外，蜀军主要战将几乎无一幸免。傅肜为掩护刘备撤退而负责殿后，他们作战十分勇敢，傅肜身边的士卒一个个倒下，最后只剩下他一个，但傅肜依然斗志不减。吴军劝他投降，傅肜骂道：“吴狗，我大汉将军哪有投降的？”骂完继续交战，最后战死。
刚刚接替秦宓任从事祭酒的程畿乘船溯流而退，吴兵快要追到了，大家一看形势不妙，纷纷说：“敌人马上就来了，快弃大船乘小舟逃命吧！”程畿不肯，对大家说：“我在军中，从来不习惯在敌人面前逃命！”结果他也战死了。
刘备虽然到了白帝城，但这里蜀军并不多，依然危险重重，大家都劝刘备快走，但是刘备很固执，不想走了。损失巨大，惨不忍睹，悲伤难忍，死就死在这里吧！
幸好这时有两支蜀军人马迅速靠近白帝城，众人才稍稍安心。一支人马是牙门将向宠率领的队伍，当时蜀军各营几乎全部损失，只有向宠的军营得以保全。另一支人马是从益州方向赶来的，巴西郡太守阎芝听说前线吃紧，紧急征兵，加上本郡原有人马，凑齐了5000人，命汉昌县长马忠率领赶到白帝城护驾。
马忠字德信，巴西本郡人，少为郡吏，后被举为孝廉，任汉昌县长。刘备和马忠谈话，对他大为赞赏，对身边的尚书令刘巴说，马忠是与黄权不相上下的人才。
除刘备亲自率领的这一路，江北和江南还各有一支人马，他们怎么样了呢？
先说江北的一路，它们由镇北将军黄权率领，由于他没跟刘备的主力部队一起行动，而是在江北负责警戒曹魏方向，所以有了生还的可能。但是黄权却没有那么好的运气，由于夷陵方向兵败突然，黄权毫无准备，想跑都来不及了。
在陆逊指挥各路人马围攻刘备的同时，黄权被吴将陆逊率部围困，由于道路隔绝，黄权所部成为孤军，最后不得已投降了曹魏，被曹丕拜为镇南将军，出入陪乘，给予很高礼遇。就像对待孟达那样，曹丕也很喜欢黄权，亲自在洛阳召见他。
曹丕曾对黄权说：“将军舍逆效顺，是效仿陈平、韩信吗？”黄权回答说：“臣受刘主殊遇，降吴不能，还蜀无路，所以才来归命。败军之将只求免死，何来效仿古人啊？”这时候从蜀地传来消息，说黄权投降后，其妻子儿女均被诛杀，黄权不信，所以不发丧。曹丕亲自过问此事，专门下诏要黄权发丧，黄权向曹丕请求道：“我和刘主公以及诸葛亮推诚以待，互相信任，他们二人知道我的心志，这件事还有很多疑问，请观察一下再说。”后来如黄权所料，刘备并没有为难他的家属，当时确实有人建议把黄权的妻子儿女抓起来，刘备不同意：“是我辜负了黄权，黄权没有辜负我。”刘备大概想起了黄权当初劝他的话，后悔自己太轻敌了。
再说江南的这一路，马良奉刘备之命纠合武陵郡的五蛮溪等少数民族部落，本意是想助攻孙吴，结果陆逊在夷陵动手的同时，驻防长沙郡的吴将步骘也突然出击。
马良不敌，被杀。