韦正贯是韦皋的弟弟韦平的儿子，字公理，年幼时父亲就死了，韦皋认为他能光大韦家门户，取名叫臧孙。朝廷因他先辈是功臣，封他为单父县尉。正贯认为不得志，辞去了官，离开了单父县，把原名改成现在这个名字。正贯被选到贤良方正异等科，任命为太子校书郎，调出任华原县尉。后来又考中详闲吏治科，升万年县主簿，连续升到司农卿，犯了掌管皇帝膳食缺乏供应的罪，降任均州刺史。过了很久，升任寿州团练使。
宣宗即位，因韦正贯政绩好，升任京兆尹、同州刺史。不久升岭南节度使。
原先，南海商人一到，大帅一定索取象牙、犀角、明珠、上等珍品而压低价。正贯到任后，一尘不染，官吏赞叹他清廉。
南方风俗尊崇魔鬼，正贯拆毁供奉魔鬼的庙祠，教育百姓不要胡乱祈祷。有一次碰到海潮泛滥，百姓都争着归罪于拆毁了供奉魔鬼的庙祠，认为神不满意。
正贯登城洒酒宣誓说：“不合神的心意，我当官的承担错误，不要祸及百姓。”不久海潮退去，百姓才相信他的教化。在岭南任职三年，病重，留下遗嘱：不要厚葬，不用乐队奏乐，不要请朝廷赠谥号。
病故，享年六十八岁，追封为工部尚书。