贵阳府，以前称为程番长官司。洪武初年，明朝廷在此设置了贵州宣慰司，隶属于四川。永乐十一年(1413)，将此地改为隶属贵州。成化十二年(1476)，朝廷在此设置程番府。隆庆三年(1569)，朝廷将程番府移为贵阳府，与宣慰司同在一个城内，贵阳府管辖城北，宣慰司管辖城南。万历年间将贵阳府又改为贵阳军民府。贵阳军民府统领有一个安抚司，名叫金筑安抚司；统领有十八个长官司，它们分别是贵竹、麻向、木瓜、大华、程番、韦番、方番、洪番、卧龙番、金石番、小龙番、罗番、大龙番、小程番、上马桥、卢番、卢山、平伐等长官司。贵州宣慰司所统领的长官司有九个，它们分别是水东、中曹、青山、答刂佐、龙里、白纳、底寨、乖西、养龙坑等。
从三国的蜀汉时起，济火跟随诸葛亮南征有功劳，被封为罗甸国王。他的第五十六代子孙是宋朝的普贵，传到元代的阿画时，他们在水西宣慰司已经有了世袭领地。霭翠，是他们的后裔子孙，即后来的安氏。明朝洪武初年，安氏和宣慰宋蒙古歹一起归附朝廷，朝廷给宋氏赐名为钦，让他们世袭原来的领地和职务。等到朝廷设置布政使司时，宣慰司依然如故没有撤消。安氏统领水西，宋氏统领水东。凡番族人来归降朝廷，都让他们世袭原来的职务。洪武六年((1373)，皇帝下诏令，将霭翠的地位排在各宣慰之上。霭翠每年向朝廷进献土特产和马匹，皇帝总是赏赐锦绮和钞币给他。十四年，宋钦死，他的妻子刘淑贞和他的儿子宋诚一起入京城朝贡，朝廷赏赐给他们米三十石、钞三百锭、衣服三套。这时霭翠也死亡，其妻子奢香代理承袭了他的职务。都督马晔想把各种罗人都剿灭，代以流官统治，故意找事鞭挞奢香，激起了变故。各罗人果然愤怒，想造反。刘淑贞知道后制止了他们。为此特地入京城向朝廷诉说实情。皇帝召问了刘淑贞后，让刘淑贞回去替朝廷招抚奢香，赏赐绮纱给她们。十七年，奢香率领部属前来京城朝觐皇帝，向皇帝诉说马晔激起变故的情况，并表示愿意替朝廷效力开发西部边疆，世代为朝廷保境安民。皇帝很高兴，给奢香赏赐锦绮、珠翠、如意冠、金环、官衣等礼物，将马晔召回治罪。奢香于是开拓了偏桥、水东等地，打通了通往乌蒙、乌撒和容山、草塘等地的道路，设立了龙场等九个驿所。二十年，奢香向朝廷贡献马二十三匹，每年额定输送赋粮三万石。不久奢香的儿子安的承袭职位，向朝廷贡献马匹以表示谢恩。皇帝说：“安的居住在水西，对朝廷最忠诚、恭敬。”命令礼部厚赏安的的使者。二十五年，安的自己来京城朝觐皇帝，皇帝给他赏赐三品官的官服、织金腰带和二百两白金、钱钞五十锭。奢香又派遣她的儿媳奢助及其手下的部落酋长向朝廷进献贡马六十六匹，皇帝下诏赐给奢香四百两银子，给前来朝贡的使者各按等级赏赐锦绮和钞币。从此他们每年都来献贡，而朝廷每年还报他们的礼物之隆重，也是其他土司所不敢望及的。二十九年，奢香死，朝廷专门派使者前去致祭，安的则向朝廷献贡马以表示谢恩。
正统七年(1442)，水西的宣慰陇富自己向朝廷陈说：“自我的祖父以来，每一朝代都给我们家庭赏赐金带。我承蒙皇上的恩德受封为宣慰使，请求皇上也按前朝的惯例给我赏赐金带。”皇帝同意了。此时，宋诚的儿子宋斌年事已高，便让儿子宋昂代理他的职务。宋昂死后，又让宋然代理。十四年，皇帝给陇富母子俩颁赐敕谕，嘉奖他们调兵保境安民的功劳，陇富颇为此而骄傲。天顺三年(1459)，东苗发生叛乱，陇富不及时出兵，听说朝廷有对他实施监督的意思，便向朝廷进献马匹以表示谢罪。朝廷赐给他敕令，对他进行警告。陇富死后，他的侄儿陇观承袭了宣慰使职务。陇观年纪老了以后，由他儿子陇贵荣承袭职务。巡抚陈仪认为在平定西堡狮子孔的征战中，陇观和他的儿子陇贵荣率领部下两万人攻打白石崖，四十天就攻克该地，而且他们所用的粮饷全是自己家提供的，虽然他们口头上没提功劳，实际上功劳不小，因此特地请求朝廷给陇观颁赐了正三品昭勇将军的诰命。
原先，安氏世代居住在水西，管理苗族四十八个大姓的百姓；宋氏世代居住在贵州城的侧面，管理水东、贵竹等十个长官司。他们都在城内没有治所，衔列左右两边。安氏执掌宣慰使司的官印时，没有公事不得擅自回水西。至此，总兵官为他们请示朝廷，允许他们按时巡视各部落，筹办贡物和赋役，听任安氏暂回水西，将官印交给宣慰宋然代理。陇贵荣年老后，请求朝廷允许他的儿子陇佐承袭职务，皇帝同意了，并给陇贵荣父子赏赐银绽。
在此之前，宋然贪婪好色，他所管辖的陈湖等十二马头作奸犯科损害苗民，致使引起激变。陇贵荣也想吞并宋然的地盘，故也诱使他手下的百姓作乱。于是，阿朵等人就聚集了两万多人，建立官署，设立名号，攻陷寨堡，袭击并占据了宋然所居的大羊肠，宋然只身逃了出来。陇贵荣于是急忙将以上情形上报给朝廷，希望朝廷让自己来安抚治理该地。此时阿朵的同党将此事的内情泄露出来，官军前去进剿讨伐。陇贵荣感到害怕，便自动率领部下帮官军清除叛乱。待乱贼都已平定后，陇贵荣已死，朝廷按他的罪行追夺了他的官位，而宋然按罪应当斩首。宋然便上奏说自己家族世代都被朝廷封有官爵和领地，现在是辜负了朝廷的厚恩。但是变故是陇贵荣引起的，而我却受严重牵连，请求朝廷分释自己的罪行。朝廷最后给予减免，让他按当地习俗向朝廷交纳粟粮以替自己赎罪。都御史请求在贵筑、平伐等七个长官司地区设立府和县，全让流官来安抚治理这些地方。巡抚上奏答复说蛮族百姓不愿意这么做，于是朝廷便将都御史的请求搁置起来了。宋氏家族从此逐渐衰落，其子孙仅是守住世袭官位，依赖租税生活，听从朝廷的征调罢了。
这时，安万钟承袭官职，但骄纵不法。有汉人张纯和土目乌挂等人带他去游猎，酒酣耳热之后，总拿弓箭射人为游戏。同时，安万钟又曾经常鞭挞他左右的人，结果被人所杀。安万钟死后没有儿子，他的堂弟安万镒本应当承袭官职，但安万镒以贼人还未抓获为由，将此推辞了。乌挂等人于是以安万钟远亲的幼子安普冒充为安万钟的弟弟安万钧，宣告继承安万钟的职位。前去审核调查的官员接受了乌挂等人的贿赂，便暂时委托安万钟的妻子奢播摄理宣慰使职务。安万镒后悔自己不承袭宣慰使职务，便转而恨乌挂为安普和奢播主谋此事，于是便带兵袭击乌挂。乌挂也发兵与安万镒相互仇杀，双方都以安万钟的死为托辞。巡按御史将此情况上报朝廷，说安万镒应当承袭宣慰使职务，但他与乌挂互相诬蔑攻讦，应让他们各自向官府输送粮食替自己赎罪。杀死安万钟的人，罚去戍守边关；接受乌挂等人贿赂的官员也治罪。皇帝同意这样处置。
不久，安万镒死，他的儿子阿写年幼，朝廷任命安万铨借袭宣慰使职务。安万铨在帮助官军平定阿向时立有功劳，提督尚书伍文定为他特向朝廷请示，而安万铨也向朝廷陈述自己的功劳，请求朝廷加封给他参政的头衔，赏赐绣有蟒文的官服。皇帝命令给安万铨赏赐他应得的官服。后来阿写长大成人，承袭宣慰使职务，将自己改名为安仁。不久，安仁死，他的儿子安国亨承袭职务。安国亨生性好淫贪虐，以某事为由杀死安万铨的儿子安信。安信的兄长安智与母亲一起另居在安顺州，听说安信被杀后便控告安国亨造反。巡抚王诤急忙请求朝廷派兵去诛杀安国亨。安智便与总兵安大朝一起策划进兵事宜，并答应给官军输送粮食数万石。等官军到达陆广河时，安智的粮食没有送到。王诤便派人去谕告安国亨，让安大朝停止进兵。官军已经渡过了陆广河，结果被安国亨打败。安国亨害怕遭受大诛，派使者哀婉其辞请求投降，朝廷没答应。巡抚阮文中到任后，传檄文拘捕各造反之人，暗地里派人告诉安国亨，让他赶紧献出各奸邪之徒，割让土地以安顿安智母子，偿还所费的军粮，朝廷就会赦免他的死罪。于是安国亨全部听从阮文中的密令，皇帝果然饶了安国亨的死罪，让安国亨的儿子安民承袭宣慰使职。安国亨的事，起始于隆庆四年(1570)，至万历五年(1577)才结束。
安国亨既被革去职务，便每日派人到京城行贿，想恢复原有的领地。十三年(1585)，播州宣慰杨应龙因向朝廷贡献大木而被皇帝赐予绣有飞鱼的官服，安国亨也请求向朝廷进献大木，希望朝廷将冠带归还给他，并得到像播州宣慰杨应龙那样的诰封。后来安国亨所进献的大木竟然没运到，而他将罪过推诿给了木头商人。皇帝发怒，命令夺回以前给安国亨的赏赐礼物。安国亨请求再向朝廷补贡，以表明自己不是故意欺骗朝廷，皇帝同意了他的请求。
万历二十六年(1598)，安国亨的儿子安疆臣承袭官职。此地正碰上播州的杨应龙造反，安疆臣亦因屠杀安定被有关官员立案审察。有关大臣有的向皇帝进言，说安疆臣叛逆朝廷的情节已渐渐萌发。皇帝下诏给安疆臣时不提这些事，允许他杀贼建功。安疆臣上奏时声称“：播州的贼警正急，而我的忠心未得清白。”皇帝便又下诏给他以优厚的还报。巡抚郭子章答应安疆臣在平定杨应龙的叛乱之后，归还播州所侵占的水西乌江地区六百里土地给他，以酬谢他参与平定杨应龙的功劳。于是安疆臣便从沙溪进兵。有流言蜚语说水西人帮助叛贼为乱，总督李化龙便传檄文诘问安疆臣，安疆臣便将二十多个叛贼拘捕起来，率领部下夺取落氵蒙关，抵达大水田，焚烧了桃溪庄。杨应龙伏法被诛杀。
当初，杨应龙的祖父因内部有难躲避到水西，结果客死他乡。水西宣慰安万铨以此相要挟，索取了水烟、天旺两个地方，将杨应龙的祖父葬在此地，于是这两个地方便被水西人所占据。等播州的叛乱平定以后，朝廷将播州分为遵义、平越两个府，将它们分别隶属于四川和贵州，把渭河的中心作为两府的分界线。王象乾代替李化龙出任总督以后，命令安疆臣归还所侵占的播州的土地。郭子章上奏说：“侵占播州土地是始于安万铨，而不是安疆臣。安氏利用杨相丧乱之机胁迫他们，从而获取水烟和天旺两地，而不是在荡平了杨应龙的叛乱之后，安疆臣擅自侵占地盘。况且，我曾经答应他平定了杨应龙之后将割让一部分土地给他管辖，现今反而要夺回他的故地，我已没有面目可以见安疆臣，愿意罢官离去。”王象乾上疏说“：安疆臣征讨播州时，所谓歼灭杨应龙的儿子杨惟栋与事实不符，其所立的首功由此可想而知。至于他还佯装失败丢弃阵地，与杨应龙送药彼此往来，欺瞒朝廷助贼为逆，其迹已经昭然若揭。现今让他归还所侵占的土地，不追究他以往的罪错，已体现了国家对他的宽大。若因为他的要挟而给他土地，则他不会感恩，且显示了朝廷的软弱。安疆臣既然没有立功，不分地给他，正好保全了巡抚大臣的信誉。应该将巡抚大臣挽留住，不批准他罢官离去。作为朝廷的重臣不能因为小小的苗人有所议论而去职。”于是朝廷如何清理边疆的决策，连年也决定不下来。兵部责成两个省的巡按御史审核情况后上报朝廷，而南北两地的言官都交相上奏章，诋毁王象乾贪图功劳故意挑起争端。而有关大臣吕邦耀又弹劾郭子章有收纳贿赂纵容奸贼的行为，郭子章便更加要求罢官去职。王象乾将安疆臣派入京城行贿的人抓起来，连同贿赂的金子一起送到朝廷。但朝廷大臣的议论大多庇护安疆臣，尚书萧大亨于是主张按巡按官李时华的疏章办，说：“征讨播州的战役，水西不仅是让官军假道通过，而且还出兵帮助了官军。况且，失之于土司，得之于土司，播州固然是向朝廷输送粮食，水西亦向朝廷交纳赋税，不应因为土地的缘故伤害为仁之心，土地还是应归安疆臣。”于是安疆臣得以增官进秩，其母死也得到皇帝的赐祭，水西尾大不掉之患从此便无法制止了。
三十六年(1608)，安疆臣死，他的弟弟安尧臣袭水西宣慰使职务。四十一年，乌撒土舍谋划驱逐安效良，安尧臣以追夺官印为名，带兵数万长驱直入云南，直逼沾益州。在他们所经过的地方，焚烧抢劫，行为极为残酷狠毒。朝廷正想以越境擅兵的名义加罪于安尧臣，安尧臣死了。他的儿子安位年幼，朝廷便让安尧臣的妻子奢社辉摄理宣慰事务。奢社辉，是永宁宣抚奢崇明的妹妹。奢崇明的儿子奢宣粗犷骠悍，与奢社辉争夺土地，相互仇恨。而安邦彦，是安位的叔父，素来心怀异志，暗地里与奢崇明勾结。等到奢崇明造反时，到水西调兵，安邦彦就要挟安位也起来造反，与奢崇明相呼应。可怜安位年幼力弱无法制止。安邦彦还招回前宣慰土舍宋万化做助手，率兵攻陷了毕节，又分兵攻破安顺、平坝、沾益等地。宋万化也率领苗仲九股的蛮族土兵攻陷龙里，包围贵阳，自己号称为罗甸王。这时是天启二年(1622)二月。
李木云刚接受代理巡抚之职，听到变故的消息后便与巡按御史史永安一起倾全力拒敌坚守。叛贼攻不下贵阳府，就沿着山岩设置栅卡，切断城中出入之途。镇守将领张彦芳带兵两万前来救援，因中间隔着龙里无法前进。贵州总兵杨愈懋、推官郭象仪在江门与叛贼作战时阵亡。外援既绝，叛贼的进攻更急，城中粮食吃光了后，就吃死人肉，但仍不遗余力地拒敌坚守。此时朝廷正为辽阳而着急，无暇考虑贵阳府的事。不久，朝廷任命王三善为贵州巡抚，仓卒之中调兵调粮。在集中了将士之后，便分兵两路向贵阳府进军。三天内抵达龙头营，屡次打败贼兵，夺取了龙里。安邦彦听说新巡抚自己率大兵数十万前来进剿，很害怕，于是便退守龙洞。前锋杨明楷率领乌罗土兵攻击并杀死了安邦俊，乘胜抵达贵阳城下，先派五个骑兵向城内传呼：“新任巡抚到了。”贵阳城举城欢呼获得新生。贵阳被围困了十多个月，城中军民男女原有四十万人，到此几乎全都饿死，仅剩下二百人。此事详见《李木云》和《三善传》。
贵阳之围既然已解，安邦彦便远逃到陆广河外。王三善派使者去谕告奢社辉母子俩，要他们将安邦彦绑缚来归降。朝廷所派的大军越来越多，王三善想从敌人手中夺取粮食。而朝廷所派来的各军过于轻视叛贼，杨明楷甚至在贵阳城外三十里的地方扎营。安邦彦又纠集各地苗兵乘机进攻，官军失败，杨明楷被叛军俘虏。安邦彦的势力又有扩张，纠集众人想再次包围贵阳。王三善分兵三路御敌，攻破没有归化朝廷的苗人寨子二百多个，活捉宋万化等人，将叛贼积聚起来的数万物资全都焚烧掉。而且，官军又分兵四路同时打通龙里和定番，各叛乱的苗人相继投降。安邦彦的锐气被官军所夺挫后，不敢出来，只好在鸭池、陆广等要地挖掘沟堑，屯兵自守。此时奢崇明也被四川官军所败，计穷路尽之后投奔水西，与安邦彦合兵一处。
三年(1623)，王三善督军进攻叛贼的巢穴大方，生擒土司何中尉等人，进兵红崖后扎营。接着又接连攻破了天台、水脚等七个粮囤，夺取了天险。别的将领也在羊耳攻破叛贼，追击到鸭池河，夺取了他们的战象。于是官军便深入到红鸟冈，各地苗人逃奔溃散。王三善带兵直入大方，奢社辉、安位烧焚自己的巢穴，逃窜到火灼堡，安邦彦则逃奔到织金。安位于是派人奔赴镇远，向总督杨述中请求投降。杨述中答应了他，让他将奢崇明父子活捉献来替自己赎罪，于是便主张对贼人一意招抚。而王三善则责成安位将安邦彦一起抓来，主张对叛贼抚剿并用。两人意见不合，向朝廷上奏时往返之间已拖延了数个月，安邦彦得以添兵守备。此后，王三善军粮不继，便焚烧了大方，退兵回贵州，途中与贼人相遇，王三善被害。于是，安邦彦率数万人马前来追击，总理鲁钦奋力抵御，大战数日。官军粮尽，士兵乘夜逃走，鲁钦自刎而死。此后贼人对各堡烧杀抢劫，苗人土兵又帮助叛贼，使得贵阳城三十里外的地方柴草不生，于是城内又大受震动。
当初，大方东倚播州，北靠蔺州，相互成犄角之势。后来播州、蔺州的叛乱平定之后，大方的叛贼只好依赖乌撒的救援，而毕节又是四方夷人的交汇之所。当王三善从贵阳府的陆广深入到大方之地一百七十里时，都是罗人的巢窟，因失地利所以失败了。天启年间，朱燮元出任四川总督，建议云南的官军从沾益州出兵，遏制安效良的救援，并分兵占据天生桥、寻甸等地，切断叛贼的退路；四川的官军则兵临毕节，扼守住交通要道，再出兵绕到龙场岩后面，占领天险之地；贵州的官军从普定渡过思腊河，直接赶往安邦彦的老巢，经过陆广、鸭池直捣叛贼的空虚之地；广西的官军从泗城出发，分路策应；最后朝廷大军从遵义出发，浩浩荡荡敲鼓前进。不久，朝廷以为该地的忧患已快平息，没有用朱燮元的建议。闵梦得继任总督以后，亦认为贵州到大方之间的路途太险，叛贼只倚恃毕节一条道路与外界相通，建议朝廷的官军应从永宁开始，由永宁再到普市、再到摩泥，再到赤水，这一百五十里路都较平坦。赤水有城郭可资坚守，官军应安营扎寨逐步进逼。赤水过去四十里是白岩，再过六十里是层台，又过六十里是毕节。毕节到大方不到六十里路，叛贼定会倾全力守御。官军必须以重兵扼守该地，切断叛贼四散逃跑的道路。然后对遵义和贵阳限期进兵。这个建议也没有被采用。等到贵州的事情弄得非常棘手了，皇帝才下诏书起用朱燮元总督贵州、云南、四川、广西的军务。这样，朱燮元再次莅临贵州时，已是崇祯元年(1628)了。
奢崇明自称为大梁王，安邦彦自号为四裔大长老，其部下众人都号称为元帅。他们合力向永宁进发，先侵犯赤水。朱燮元授意赤水的守将佯装败北，诱敌深入。朱燮元估计叛贼已抵达永宁时，分别派遣将领林兆鼎从三岔进兵，王国祯从陆广进兵，刘养鲲从遵义进兵。安邦彦分兵四应，力不能支。罗乾象又出奇兵绕到安邦彦的背后袭击，叛贼大惊而逃，奢崇明、安邦彦都授首被擒。安邦彦作乱七年才被诛杀。朱燮元便传檄文给安位，赦免他的罪行，允许他归附朝廷。安位这个小子无法决定，他的手下人谋划集合溃散之兵来拒官军。朱燮元扼守住要害之地，四面迭攻，斩获敌人首级一万多个。同时，朱燮元还得到了向导，发掘敌人埋藏的粟米来吃，叛贼更加饥饿。朱燮元还派人到大方烧毁叛贼的房屋，安位于是大为恐慌，率领手下的四十八人出来投降。朱燮元上奏朝廷，请求允许安位等人投降，朝廷同意。而以前帮助安邦彦作乱的前宣慰宋万化的儿子宋嗣殷到此也被剿灭。朝廷便在宋氏洪边十二马头的地方设置了开州，修建城垣，设立官衙。朱燮元又派兵平定了摆金等五洞的叛乱苗人。这样，水西的势力就更孤弱了。十年(1637)，安位死，没有儿子继嗣，其宗族的亲属争夺承袭权。朝廷想乘其内乱之时在此地设置郡县，废除土司。朱燮元上奏说不可骤然行此举措，朝廷便传檄文给当地的土目，将朝廷的天威和恩德谕告他们，当地苗人争相向朝廷纳土献印。贵阳刚刚平定，而明朝不久也灭亡了。