王崇古，字学甫，蒲州人。嘉靖二十年(1541)的进士。授职为刑部主事。由郎中始，历任安庆知府、汝宁知府。调任兵备副使，在夏港打击倭寇，在靖江追歼了一股倭寇。跟随巡抚曹邦辅在浒墅作战。此后，与俞大猷一起将倭寇追逐出海。他升任陕西按察使，河南右布政使。
嘉靖四十三年(1564)，他改任右佥都御史，辖治宁夏地区。王崇古喜欢谈论军事，完全知晓各边关的险隘要塞，亲身经历搏杀，组织抵抗防守，接受投降和归附的人，屡次出兵直捣敌人的巢穴。敌寇屡屡残害其他的边镇，唯独宁夏完好。隆庆初年，他被加封为右副都御史。
吉囊的儿子吉能占据河套做了西部边疆各部落的首领，另有宾兔部落在大、小松山扎营放牧，向南骚扰河、湟地区的西南少数民族，敌寇包围了四个镇。总督陈其学既无威望又无谋略，总兵官郭江、黄演等人都战败而死，陕西巡抚戴才也被免职。当年冬天，王崇古升任兵部右侍郎兼右佥都御史，统辖陕西、延绥、宁夏、甘肃地区的军务。王崇古上奏请求给四镇发放旗牌，使抚按大臣能够按军法督察战事，他还根据地图，划出防区，分别授予赵岢、雷龙等诸位大将。他屡次立功。着力兔在河东游牧，雷龙偷偷由兴武出发，袭击并攻破敌营，斩杀了许多人，王崇古被加封为右都御史。吉能侵犯边关，被执行秋季防守任务的部队遏制了，他们移驻白城子。雷龙等人奔出花马池、长城关与他们作战，大败敌人。王崇古在陕西呆了七年，前后获得很多战绩。
从河套以东到宣府、大同等边关之外，是吉囊的弟弟俺答、昆都力扎营放牧的地方。再向东到蓟镇、昌平以北的地区，吉囊、俺答的首领居住在那里，他们都很强盛。俺答又收留了叛贼赵全等人，占据古丰州地方，招募数万名逃亡的人，让他们建屋定居耕田，号称板升。赵全等人尊奉俺答为帝王，替他筑城池，造宫殿；同时修造自己的府第，仪礼宛如王者，将门题称开化府。他日夜教俺答练兵法。由东面攻入蓟、昌地区，向西劫掠忻、代地区，骑兵逼迫平阳、灵石，直到潞安以北。从嘉靖辛丑(1541)开始，骚扰边关达到三十年，边防大臣因为失利而被治罪的人很多，边患较陕西四镇为重。朝廷悬赏抓获赵全的人封官都指挥使，赏白银一千两，最终没有收获。边关的将士都贿赂敌寇谋求和平，有人还替敌人效劳；那些落入敌手又自己逃回的人，却被边军杀头冒功请赏；对敌情不知晓，但边军的动静敌人总是先知道。隆庆四年(1570)正月，诏令王崇古统辖宣府、大同、山西地区的军务。王崇古禁止边军士兵擅自出关，却放出一向通敌的人深入敌营充当间谍。他又发檄文慰抚少数民族和汉族陷落敌手的军民，率众来降或者自己逃回的人，全部进行安抚。回归的人接踵而来。西部少数民族、瓦剌、黄毛等一年之中有两千多人归降。
当年冬天，把汉那吉来投降。把汉那吉是俺答第三个儿子铁背台吉的儿子。从小失去父亲，由俺答的妻子一克哈屯抚育。长大后婚娶大成比妓，但关系不好。把汉自己聘娶了我儿都司的女儿，称为三娘子，也就是俺答的外孙女。俺答看到她美貌，抢夺了她。把汉愤恨，又听说王崇古正在接纳归降的人，当年十月率领妻子、儿女十多人归降。巡抚方逢时报告了此事，王崇古考虑趁此制服俺答，铲除赵全等人，将把汉等人留在大同，慰问安抚备至。他与方逢时上奏朝廷：“俺答在塞外横行了几乎五十年，威镇各部，侵扰边关。现在神灵厌恶凶残，使他众叛亲离，不远千里来投降，应该给予住宅，授予官职，使衣食丰盈，以便使他心中欢喜，严禁他们出入，以防备他们的欺诈。如果俺答到边寨来索取，就与他交易，责令他将赵全等逆贼绑缚送来，遣返被俘虏的人口，而后将把汉依礼遣返，为上策。如果他凶暴傲慢地兴兵动武，不理睬劝谕，就明白地告诉他准备杀戮他们，令他们屈服，俺答盼望他们活着回去，必然害怕我们处死他们。他意志被抑神情沮丧，不敢大肆逞强，然后再慢慢中了我们的计谋，是中策。如果他就将他们舍弃而不索求，就对把汉从厚优待，与他培养恩情和信任。他的部下陆续来降，将他们安置在塞下，指派把汉统辖，大略如同汉代在乌桓设置属国的做法。以后待俺答死了，他的儿子辛爱必然拥有部属。于是给把汉加封名号，命令他收集余部，自成一体。辛爱必然愤恨而争斗。他们两者相互僵持，则两者对我都有好处，如果他们互相仇杀，那么我们按兵不动，表示帮助。他们没有闲暇侵扰，我们就能休养生息，也是一种策略。如果依照旧例将他们安置到海滨，使俺答每天窥视南方，不断侵扰；或者将他们分配给各位将领，让他们随军立功，他们一向骄纵、富贵，不接受差遣，管制严了，必然产生怨恨，顿生逃离之心，最后遭受反咬的祸患，这都不是办法。”
奏章呈上后，朝廷议论纷纷。御史饶仁侃、武尚贤、叶梦熊都称敌情叵测。叶梦熊引用宋朝收受郭药师、张珏的事情做借鉴。兵部尚书郭乾不能决定，大学士高拱、张居正极力主张采纳王崇古的建议。诏令授予把汉指挥使的官职，赏赐一身官服，而将叶梦熊废黜，调出京城，以便平息反对意见。
俺答刚刚掳掠了西部少数民族，听到事变急忙回师，调集辛爱的兵马分路进犯，急切地索要把汉，辛爱佯装发兵，暗中权衡利弊，所以俺答没能遂愿。一克哈屯思念她的孙子，朝夕哭泣，俺答很忧患。巡抚方逢时派遣百户鲍崇德到他的军营，俺答气势很盛地接待他，说：“自从我兴兵，镇将死了很多。”鲍崇德回答：“镇将怎么能与你的孙子比？现在朝廷对待你的孙子很优厚，你举兵是加速他的死亡。”俺答怀疑把汉已经死了，等到听说此话，动心了，派使者侦察。王崇古让把汉穿纟非袍束金带接见使者，俺答大喜过望，鲍崇德趁机游说：“赵全等人早晨送到，把汉晚上就能返回。”俺答很高兴，屏退随从对他讲：“我不作乱，祸乱是赵全等人所为。现在我的孙子归顺了汉族，是天意。天子分封我为王，永远辖治北方，各部落谁敢生祸乱？即使我不幸死去，我的孙子应当世袭封爵，他接受了朝廷的厚恩，怎敢辜负呢？”就遣使者与鲍崇德一起回来，而且替辛爱请求官职，并请求进行互市。王崇古都上报了，皇帝全部答复可以。俺答就绑缚了赵全等十多人献给朝廷，王崇古也派使者将把汉送回。皇帝认为已经抓获叛贼，在郊庙祭祀，将赵全等人碎尸于集市。加封王崇古为太子少保，兵部尚书，总督原来的辖区。
把汉回去后，俺答和他的妻子抚摸着他哭泣。派遣使者来答谢，发誓不侵犯大同。王崇古指令他要求土蛮、昆都力、吉能等部族都朝贡，俺答答复遵命，只有土蛮没有朝贡。王崇古思量土蛮势力孤单，蓟镇、昌平可以无忧患，命令将士不要焚烧荒地、捣毁巢穴，商议开通贡市，使边地百姓休养生息。朝延议论又是哗然。尚书郭乾称先帝明令禁止马市，不应该授意。给事中章端甫请求敕令王崇古不要追求眼前的功利，忽略了长远的考虑。
王崇古上奏称：“先帝已经诛杀了仇鸾，定制再提开放市场的人斩首。边防大臣怎么敢故意违背禁令，自负死罪？但是敌人的形势已经不是昔日般的强盛，我们的兵马也不同于往昔的胆怯，不应该援引为定制。先帝禁止开放马市，却没有禁止北方的敌人朝贡。现在敌人请求开贡市，不过是如同辽东、开原、广宁的规矩，商人自己以物易物，不是请求再开放马市。俺答父子兄弟横行四、五十年，使皇帝震惊，使京郊遭受其害，没有遏制他们而创功立业的人，因为议论太多，文网的牵制，使边防大臣手足无措。去年秋天，俺答向东迁徙，京都戒严，以致倡议运来砖石、泥灰堵塞城门凭城据守。现在他们请求和议通贡，又必定责成他们长久如此，以确保百年无祸患，否则就追究首倡者的罪过。这不仅我们不能预先料定，日后虽然是俺答也恐怕不知能否保全自身，能不能在他死后辖治各部落。拒绝敌人很容易，手持先帝的禁令，一句话就行了。但是敌人请求没有结果，愤愤地离去，纵然因为把汉的原因，不骚扰宣府、大同地区，但是土蛮的三卫每年都窥视着蓟府、辽东地区，吉能、宾兔侵扰西部边疆，战事平息无期，财力耗尽，虽然是智者也不能妥善安排死后的事情。过去也先因为压低了马价就动武，忠顺王因为是元代后裔就分封到哈密，小王子经过大同二年三次朝贡，这都是前代封赏、通贡的故事。考察当时的形势，应当依从，考据典故，不是今天创始的。堂堂的天朝，容纳远蛮的来归，昭示国家帝业的广阔，以此告示东西各部，天下传承万世，各位大臣为何还疑虑、担忧而不敢做呢？”于是将封赏、通贡的事情列出八件上奏。
诏令下发到朝廷议论。定国公徐文璧、侍郎张四维以下二十二人认为可以施行，英国公张溶、尚书张守直以下十七人认为不能批准。尚书朱衡等五人称封赏、通贡很方便，互市不方便，唯独佥都御史李棠极力称道应该批准。郭乾全部上奏皇帝。遇上皇帝驾临经筵，内阁大臣当面恳请对外进行笼络，对内加强守备。于是皇帝下诏分封俺答为顺义王，将他居住的城题名为归化；昆都力、辛爱等人都被封官；封把汉为昭勇将军，指挥使依旧保留。俺答率领各部族恭敬地接受诏书，派使者朝贡马匹，抓住赵全的余党献给朝廷。皇帝嘉奖他的忠诚，赏赐他金币。又博采王崇古和朝廷大臣的议论，赏赐他王印，提供饮食，增加抚慰赏赐，只是朝贡的使者不能进入京城。
河套的吉能也依约请求封赏。因为事情由陕西方面处理，下交给总督王之诰商议。王之诰想使吉能一、二年不侵扰后，才批准他的封赏通贡的请求。王崇古又上奏说：“俺答、吉能是亲叔侄，首尾呼应。现在收容了他叔叔却纵容侄子，禁锢了首脑却舒展着手臂，俺答必然招呼吉能的部众到河东的宣、大地区进行互市；商贩不能供给需求，而吉能纠集俺答骚扰陕西，四镇的忧虑就大了。”皇帝认为他说的有道理，也授予吉能都督同知的官衔。王崇古广招商贩，听任贸易。布帛、菽粟、皮革从遥远的江、淮、湖广用车运到了边塞，于是征收税赋作为犒赏的开支。他们的大小部落头人由官府供给金银、丝织品，每年购买定数的马匹。王崇古仍然每年到弘赐堡宣告皇帝的威仪圣德。各部族依次拜见，没有敢哗变的人。从此边境安宁。东起延绥、永平地区，西到嘉峪关七镇，数千里地军民安居乐业，不动兵兴武，每年节省十分之七的费用。诏令晋升他为太子太保。
万历初年，朝廷召他负责北方少数民族事务。给事中刘铉弹劾王崇古为谋升迁而行贿，皇帝下诏责备刘铉乱说。此后，加封他为少保，调任刑部尚书，改任兵部。起初，俺答各部曾经越过甘肃劫掠了西部少数民族。既表示诚意，他的从孙切尽台吉连年侵扰西部少数民族，不很顺利，请求俺答向西增援。王崇古每次修书阻止他，俺答也回函谢罪。此年，俺答请求与三镇通报情况，相约发誓，想到西边迎接佛祖。王崇古上奏说：“西行不是俺答的心意，况且以迎接佛祖的名义，不可以阻滞，应该整顿边镇严密防守，而且暗中将他的阴谋告诉西部少数民族以显示恩惠。”因此刘铉和同僚彭应时、南京御史陈堂接连上奏抨击王崇古松弛边防便利敌人。王崇古上奏争辩并请求退休。皇帝下优诏答复他，指令他不要介意别人的抨击。给事中尹瑾、御史高维崧再次弹劾他，王崇古极力请求退休，皇帝才允许他回乡。
俺答死了，辛爱、扌奢力克相继世袭封爵。万历十五年(1587)，因为王崇古竭尽忠心，三次封贡都成功了。皇帝下诏荫庇他的一个儿子任锦衣千户，有司依礼问候他。又过了两年他去世了。封赠为太保，谥号襄毅。
王崇古身经七镇，功勋著于边陲。封贡初期，朝廷议论纷纷，有的人用危言震慑皇上。由于阁臣的极力坚持，事情才得成功。顺义王归附二十年，崇古才去世。总督梅友松安抚驾驭不当，西边才出现骚扰，而边祸也较嘉靖时有缓解，宣府、大同边塞少数部族则迄明末归附不变。