方从哲，字中涵，他的先祖是山东德清人。户籍隶属锦衣卫，家住京城。方从哲考取万历十一年(1583)的进士，授任庶吉士，多次迁官后升任国子监祭酒。请假在家休养，长期不出任官职，当时人们颇为称道他恬静雅正。大学士叶向高奏请任用他为礼部右侍郎，没有答复。御旨起用他任吏部左侍郎。被给事中李成名弹劾，请求罢职，皇帝不同意。
万历四十一年(1613)，任命为礼部尚书兼东阁大学士，与吴道南一起受命。当时吴道南尚在官籍，叶向高任首辅，政事大多由叶向高裁决。叶向高离开京都，方从哲便独自为相。奏请召回旧辅臣沈鲤，皇帝不同意。御史钱春弹劾他逢迎取悦皇上，方从哲请求罢职。皇帝下诏好言抚慰，挽留。不久，吴道南到来。遇上张差遭梃击的事件发生，刑部以疯癫为名将他藏匿在监狱中。王之肕搜取了情况，庞保、刘成等人的马脚开始显露。方从哲与吴道南斥责王之肕言语荒谬，皇帝采纳了他们的意见。吴道南遭舆论的诋毁，多次请求辞职，后来因母亲的丧事而回乡。方从哲又单独任宰相，马上上奏请求推举、补充内阁大臣。从此之后每月必定奏请。皇帝认为一个人足以胜任，终究没有增添内阁大臣。
方从哲的性格柔弱、懦腐，不能胜任大事。当时东宫长期停止讲授，瑞王的婚礼过期，惠王、桂王没有选择配偶，福府的庄田派宦官督促赋税，又提议下令卖盐，御旨指令吕贵监督织造，驸马王籨因为救助刘光复被剥夺冠带，山东兴起盗贼，多次出现灾变，言官翟凤罛、郭尚宾因为直言劝谏贬职，皇帝派宦官传令工部侍郎林如楚修缮咸安宫，宣府数月缺粮饷，方从哲都上奏极力劝谏，皇帝大都不听。而方从哲有内援，为名誉而争辩罢了，实际准备顺从皇帝的意志，没有匡正什么。
叶向高执政时，党论鼎沸。言官与吏部相交结，指责清流派为东林党，于是将他们全部驱逐。等到方从哲执政，言官中已经没有正直之人，党论渐渐平息。丁巳年(1616)的京察，将东林党人全部贬斥，并波及隐居之人。齐楚浙三党鼎立，着力搏击清流派。齐人亓诗教，是方从哲的门生，势力尤为嚣张。
方从哲亲昵群小，而皇帝懈怠，荒疏也更加厉害。京郊、山东、山西、河南、江西以及大江南北相继报告灾变，奏疏都没下发。旧制，给事中五十多人，御史一百多人。此时，六科只有四个人，而五科的官印没有归属；十三道只有五个人，一人负责几职。在京城之外，巡抚一律不能代理。六部堂的上级高员仅四、五人，都御史数年空缺，督抚监司也多次空缺，没有补充。文武大选、急选官以及四方的教职，累计数千人，因为吏、兵两科缺掌印人而不签凭证，长期滞留京都，时常攀附内阁的公车哀怨、诉说。诏狱的囚犯，因为没有人负责刑部，不做判决遣送，家属聚集在长安门号哭。职司各业全部废弛，上下级分离，脱节。
万历四十六年(1618)四月，大清的军队攻克抚顺，朝野震惊。皇帝起初很忧虑、惧怕，时时下达文书，不出几个月就像原来一样迟缓。方从哲的儿子方世鸿杀了人，巡城御史弹劾他。方从哲请求罢职，皇帝不同意。长星出现在东南方，长二丈，宽一尺多，过了十九天才消失。当天，京城发生地震。方从哲上奏称“：妖象与怪征兆，层出迭见，除了我尽职，痛心修身、反省之外，希望陛下大振天纲，使天下更新。”朝廷人纷纷地讥笑他。皇帝也不做反省。御史熊化因为时事多艰、辅佐无效而弹劾方从哲，请求依灾变的方策罢免他。方从哲恳求罢免自己的官职，坚持在家躺卧四十多天，内阁空虚无人。皇帝再三抚慰、挽留，他才起身处置事务。
第二年二月，杨镐分四路出兵，兵科给事中赵兴邦用红旗督战，官军大败。礼部主事夏嘉遇称辽地事情的严重，由赵兴邦与方从哲庇护李维翰所造成的，两次上奏弹劾他们。方从哲请求罢职，不敢进入内阁，在朝房处理政务。皇帝下优诏恳留，才如常上班，而且反而提升赵兴邦为太常少卿。不久，大清的军队接连攻克开原、铁岭。朝廷大臣在文华门跪拜上奏，请求立即批示、发放奏章，又在思善门等候圣旨，都没有答复。于是，方从哲在仁德门叩首，跪着等候皇帝的答复，皇帝始终没有答复。不久，奏请皇帝出宫，驾临文华殿，召见群臣，当面商议战守的策略，也没有答复。他十次上奏请求补充内阁大臣，心情极度悲哀，皇帝才命令朝廷大臣推举。等到推举给皇上，又不任用。方从哲又接连奏请，才选用史继偕、沈..，奏疏仍然留在宫中，终万历皇帝之世没有下达。御史张新诏弹劾方从哲的诸封奏疏，归罪于君王，诳言骗人，祖宗二百多年的基业毁坏在方从哲的手中。御史萧毅中、列蔚、周方鉴、杨春茂、王尊德、左光斗，山西的参政徐如翰也相继上奏攻击他。方从哲接连上奏表白自己，并请求罢免官职。皇帝都没有理会。自从刘光复被投入监狱，方从哲数十次上奏相救。皇帝特例释放他为平民，而用人与行政的诸件奏章始终没有下发。皇帝患病几个月。遇上皇后逝世，方从哲刚刚哭完，就奏请到皇帝龙床前侍候。皇帝在弘德殿召见他，他跪着诉说了很久，于是奏请补充内阁大臣，任用大臣，下发谏书、命令。皇帝同意了，他才叩头出门。皇帝一向厌恶言官。在此之前的考选后任职、授命的人，都要候职二、三年。等到这时候，等待再次任职的人则要四年。方从哲几十次上奏想请求任命这些人最终没有下发。皇帝自认为天下平安，官吏不必完备，有意减少他们。等到辽左的兵事兴起，又不想矫正以前的过失，照旧施行。方从哲单独执政，最终没有什么匡扶、救助。又任用姚宗文到了辽东察看，将经略熊廷弼倾轧离去，于是丢失了辽阳。论事者称明朝的灭亡，实际上由神宗酿成，而方从哲是罪魁祸首。
万历四十八年(1620)七月二十九日，皇帝不舒适，十七天后渐渐加重。外廷忧虑，方从哲与九卿台谏到思善门问安。过了两天，皇帝召见方从哲和尚书周嘉谟、李汝华、黄嘉善、黄克缵等人接受遗命。又过了两天，皇帝才逝世。
八月二十八日，光宗继位。郑贵妃因为以前福王的缘故，怕皇帝怀恨她，呈送珠玉以及八名侍姬利诱皇帝。所选送的侍姬李氏最受皇帝宠爱，于是贵妃请求立选侍为皇后，选侍也替贵妃请求册封太后。皇帝已经在乙卯(九月六日)患病，丁巳(九月八日)病重，命令方从哲册封贵妃为皇太后，方从哲赶紧命令礼部。侍郎孙如游极力争辩，此事才终止。辛酉(九月十二日)，皇帝不朝见，方从哲与朝廷大臣到宫门前问安。当时京城纷纷传说宦官崔文升进呈泄药，皇帝因此萎靡，而且皇帝的圣谕中有“头目眩晕，身体软弱，不能动脚”的话，众人的情绪更加疑惑、惊骇。给事中杨涟弹劾崔文升并波及方从哲。刑部主事孙朝肃、徐仪世，御史郑宗周一起呈书方从哲，请求保护圣体，迅速建立皇储。方从哲向皇帝问安，于是劝谏皇帝慎重吃药。皇帝褒扬并答应了他。戊辰(九月十九日)，新任内阁大臣刘一火景、韩火广上任，皇帝的病情已经很危险。辛未(九月二十日)，皇帝召唤方从哲、刘一火景、韩火广，英国公张惟贤，吏部尚书周嘉谟，户部尚书李汝华，礼部侍郎署理部中事务的孙如游，刑部尚书黄克缵，左都御史张问达，给事中范济世、杨涟，御史顾忄造等人到乾清宫。皇帝驾御东暖阁靠着茶几，皇长子、皇五子等人都侍从在旁。皇帝命令诸位大臣上前，方从哲等人便奏请皇帝慎重就医、服药。皇帝说“：十多天没有吃了。”于是下谕册封选侍为皇贵妃。甲戌(九月二十五日)，又召见诸位大臣，告谕册封的事。方从哲等人奏请迅速册立皇储。皇帝看着皇长子说：“你们辅佐他成为尧、舜。”又谈及寿宫，方从哲等人以先帝的山陵作答。皇帝指着自己说：“我的寿宫。”诸位大臣都哭泣了。皇帝又问“：有位鸿胪官敬呈药物，他在哪里？”方从哲回答“：鸿胪寺丞李可灼自称有仙方，我们不敢相信。”皇帝命令召李可灼来，催促他调配药物奉献给皇帝，即所谓的红丸。皇帝服完一再称他为“忠臣”。诸位大臣退出恭候在宫门外。宦官传告皇上身体平安。将近下午三至五时，李可灼出来，称又呈送了一粒红丸。方从哲等人询问状况，他回答：“像先前一样平安。”第二天即九月二十六日卯时(上午五至七时)，皇帝逝世。朝廷内外都恨李可灼，而方从哲拟遗旨却赏赐李可灼银币。当时李选侍居住在乾清宫，群臣进去哭诉，诸宦官紧闭宫门不允许进去。刘一火景、杨涟极力讥讽他们，才得以依礼面对皇帝哭泣，拥着皇长子出来，住进慈庆宫。方从哲只是周旋而已。
起初，郑贵妃住在乾清宫侍候神宗的病体，光宗登基后她仍然没有迁移。尚书周嘉谟责备贵妃的从子郑养性，于是她迁居慈宁宫。等到光宗逝世，而李选侍住在乾清宫。给事中杨涟和御史左光斗思虑选侍曾经要求册封为后，不可以让她居住乾清宫，以防冲撞了皇帝的嘱托。因此商议迁移宫殿，争辩几天不能决定。方从哲想慢慢处理。新皇帝登基的前一天，刘一火景、韩火广邀约方从哲到宫门奏请，选侍才移居哕鸾宫。第二天庚辰，熹宗登基。
在此之前，御史王安舜弹劾方从哲轻率地推荐疯癫的医生，又奖赏他以掩饰自己。方从哲草拟太子的指令，罚李可灼一年的俸禄。御史郑宗周弹劾崔文升的罪行，请交给法司，方从哲拟令由司礼察处。等到御史郭如楚、冯三元、焦源溥，给事中魏应嘉，太常卿曹王光，光禄少卿高攀龙，主事吕维祺，先后上奏说“：李可灼的罪行诛之难泄其愤，方从哲却庇护他，国法何在？”而且给事中惠世扬径直检举方从哲的十条罪状、三条可杀的理由。上奏称：“方从哲独任七年宰相，妨碍贤良祸害国家，为第一条罪状。骄横愚钝，没有礼节，在皇帝去世处理事务时出现失误，为第二条罪状。在太子宫中发生梃击案，庇护奸党，为第三条罪状。随心所欲，破坏皇帝的诏书，为第四条罪状，纵容儿子杀人，蔑视法令、典章，为第五条罪状。阻挠、抑制言官，堵塞皇帝的耳目，为第六罪状。丢失城池违反法令，宽纵抚臣，为第七条罪状。马上督战，全军覆没，为第八条罪状。徇私骗上，使辅臣蒙羞，为第九条罪状。代征专卖税，侵蚀国家，殃及百姓，为第十条罪状。贵妃请求封为皇后，举朝极力争辩，方从哲模棱两可，为第一件该杀的事。李选侍是郑氏亲近的人，凌辱圣母，致使圣母饮恨而死。方从哲接受了刘逊、李进忠所盗取的美珠，想封选侍为贵妃，又听任她长期居住乾清宫，为第二件该杀的事。崔文升用泄药伤害先帝的身体，诸位大臣议论此事，方从哲想逃脱罪责，李可灼奉献毒药，方从哲还拟作赏赐，为第三件该杀的事。”奏疏呈入，皇帝责备惠世扬轻率地诋毁人。方从哲多次请求离去，皇帝都抚慰挽留。不久，张泼、袁化中、王允成等人接连弹劾他，皇帝仍不听。当年冬天，给事中程注又弹劾他，皇帝仍不听。方从哲极力请求离去，六次上奏，皇帝任命他为中极殿大学士，赏赐银币、蟒衣，派遣行人护送他回乡。
天启二年(1622)四月，礼部尚书孙慎行追究李可灼奉献红丸的事，斥责方从哲为谋害君王的逆贼。诏令朝廷大臣商议。都御史邹元标赞同孙慎行的奏疏。方从哲上奏辩解，自己请求削夺官阶，发配到边远的地方，皇帝下谕安慰他。给事中魏大中因为九卿的提议长期拖延，上奏催促。朝廷大臣大都赞同孙慎行给方从哲定的罪名，只有刑部尚书黄克缵，御史王志道、徐景濂，给事中汪庆百般偏袒方从哲，而詹事公鼐持中立态度。当时大学士韩火广陈述呈送药的前后经过，替方从哲解脱。因此吏部尚书张问达与户部尚书汪应蛟联合上奏称：“呈送药的前后经过，我们一起耳闻目睹。辅臣探视皇帝的病，情形急迫、仓促，怎么忍心说‘弑逆’二字？但是李可灼不是医官，而且也不是知脉懂医道的人。用药做尝试，先帝就去世了。方从哲与我们九卿未能制止，都有罪，反而赏赐李可灼。等到御史王安舜上奏，只令他以养病而离去，处罚太轻，怎么告慰先帝，让朝廷内外心服。应该像方从哲的请求，削夺他的官阶，依法追究。至于李可灼的罪行不胜诛杀，而崔文升在先帝不幸感染伤寒的时候，呈送大黄凉药，罪行又在李可灼之上，依法都应该处决示众，以泄公愤。”奏议呈上，李可灼被遣送去戍边，崔文升贬至南京，而方从哲没有治罪。不久，孙慎行称病离去。天启五年(1625)魏忠顺辑录“梃击”、“红丸”、“移宫”三件事编成《三朝要典》以倾轧正直的人，于是免去了李可灼的戍边之罚，任命崔文升督导漕运。他的党羽徐大化请求启用方从哲，方从哲不出仕。然而一时间请求诛杀方从哲的人被贬官、杀戮几乎殆尽。
崇祯元年(1628)二月，方从哲去世。赠封太傅，谥号文端。三月将崔文升投入监狱，戍守南京。