桂萼，字子实，江西安仁人。正德六年(1511)进士。初任丹徒知县，性格刚强，好耍脾气，屡次触犯上司。朝廷调他到青田去，他不去上任。后来因为别人推荐出任武康知县，又触犯上司被逮入狱。
嘉靖初年，他由成安知县升任南京刑部主事。世宗想尊崇自己的亲生父母，朝中大臣强烈反对，已称兴献王为帝，妃为兴国太后，颁布诏书通告全国两年了，桂萼当时和张璁同事，就在二年十一月上书说“：据考订宋朝范纯仁曾对英宗皇帝说‘陛下过去接受仁宗皇帝的诏书，亲自承认过您是他的儿子，至于给您的封爵，用的也全是皇子的惯例，与从他途入继皇位的天子不一样’，这样说来宋朝大臣当时的议论和今天的情形自然不同。现今陛下遵循祖宗的教导入继皇位，又不曾接受孝宗皇帝的诏书收您做儿子，这样说来陛下不是给人做后裔，而是入继皇位的天子，这是很明显的。以兴献帝为父考，以兴国太后为母亲，又有什么可迟疑的？古人常说非天子不谈论礼制，天下有道，礼乐制度应由天子制定出来。我很早就想这样奏请了，而今又看到席书、方献夫的两篇奏疏。我恳请陛下果断地裁决，把我和他们俩的奏疏一起发给礼官，让我们当面和他争论看！”世宗大为高兴，第二年正月就亲自批示予以讨论、实施。
三月，桂萼又上书说：“自古帝王相传承，王位为重，后裔为轻。所以我们高皇帝取法前代圣王，制定了兄终弟及的规章。陛下继承祖宗传下的天子之位，正是遵循了高皇帝定下的规章。执政大臣竟然毫无根据地固执己见，违背祖训，这样的大逆不道，还能怎么讲呢？我听到路上闲人们都在说，执政大臣是窥测到陛下对兴献王的极端孝心无法压制，才加了一个‘皇’字在他身上。但是陛下孝敬自己的父亲，关键还不在于皇不皇，而只在于考不考。假使以献帝作为父考的愿望可以放弃，那么即使加千百个字的徽号，对孝德又有什么帮助呢？陛下也就只好终身做一个没有父亲的人了。那些人违背人伦、不懂道理到了这个程度，还可以让他们参加这场讨论吗？”他的奏疏和张璁的一起递交上去。世宗更加高兴了，就征召他们到京城去。当初，讨论“大礼”的大臣们还没有极力攻击执政大臣的，到了桂萼这时就把他们指斥为大逆不道，并且想不让他们参加讨论，他的话讲得肆无忌惮，大臣们尤其痛恨他。征召他们俩的命令传下来，大家大为吃惊，接着又群起排挤他们，世宗却不为此动摇。桂萼又和张璁不停地上书陈述，于是都被召为翰林学士，最后采用了他们的意见。桂萼从此便特别地受到世宗的信任。
四年春天，给事中柯维熊上书说：“陛下亲近君子，可是君子没能被容纳下来，如林俊、孙交、彭泽的离开就是例子。疏远小人可是小人还在朝廷里，如张璁、桂萼受到的任用就是例子。现在到宫门前哭谏的大臣很多人或死或贬了，御史王懋、郭楠又被贬出去了，我个人认为对他们的惩罚太重了。”桂萼、张璁因此就请求离职，世宗客气地颁诏安慰、挽留他们。不久桂萼被提升为詹事兼翰林学士。后来讨论世庙前墓道的修筑及太后拜访太庙的礼仪，他们又力排众议，迎合了世宗的心意，世宗更认为他们两个贤能，他们两人也更加盛气凌人。但是内阁大臣压抑他们，不让他俩和其他翰林平等共事。他们两个于是接连上书攻击费宏和石王缶，把他们排挤出去了。
给事中陈..被重刑处死，桂萼和尚书赵鉴捋起胳膊争执，被南京给事中弹劾，世宗也不加过问。桂萼曾经上书评论时政，请求预先免除六年田租，改革登基初年还存在的旧的弊端，放宽登闻鼓禁约，恢复边塞上领取中盐的制度，惩办破坏养济院的歹徒，听任穷苦百姓耕种城墙跟前的闲地，停止地方官来吏部进行满任考评，增加皇帝应养成的尊敬，加强皇帝应具备的孝行，共几件事，大多经讨论得到实行。
六年三月桂萼升任礼部右侍郎，同时仍兼原任。当时正赶上京官考评，南京的言官纠察政事涉及到桂萼。桂萼就上书说“：前任首辅杨廷和广植私党，把陛下蒙蔽了六年之久，现在虽然这些人逐渐被驱逐，还是有遗留下的死党在谏院里。宪宗初年曾经命令科道官在考察政事过失后互相检举揭发，谏院里的奸人方被肃清。请按旧制举行！”他的奏章下到吏部后，侍郎孟春等上书说：“宪宗没有这个诏书。桂萼被人检举想进行报复，无法令人心服。”桂萼说：“诏书出自宪宗的文集。孟春想讨好言官，应该一起被问罪。”奏章再下发吏部讨论后，孟春等人说成化年间科道官有破格升任巡抚而不称职的，宪宗让他们互相揭发，然后免除了七个人，这和常规的考察纠正过失不能相比。世宗最后还是认为桂萼说得对，催促吏部迅速进行，给事中御史劝阻的都被罚了俸禄。孟春等于是就把储良才等四个人报了上去，世宗只罢了良才的官，同时又特别颁发诏书免了给事中郑自壁、孟奇。并且传令吏部、按察院继续清查，又罢了给事中余经等四个人和南京给事中顾氵秦等几个人，这才算完。
当年九月桂萼改任吏部左侍郎，同一个月里又做了礼部尚书兼翰林学士。按惯例，尚书没有兼翰林学士的，这还是从桂萼始开的头。刚过一个月，又升任吏部尚书。世宗赐给他两枚银章，上面分别刻了“忠诚静慎”、“绳愆匡违”四个字，让他和辅臣一样密封上书评论政事。七年正月，世宗传下手令给桂萼加官为太子太保。《明伦大典》成书后，他又加官做了少傅兼太子太傅。
桂萼得志以后，一天到晚以报复怨家为事。陈九畴、李福达、陈..三案，先后株连到彭泽、马录、叶应骢等很多人，有的直至被坑害到发配充军。朝廷中的大臣无不畏惧他的凶残毒辣。只是他也曾上书推荐过因论事被办罪的邓继曾、季本等人，还有因事被贬官的黄国用、刘秉鉴等，这些人都酌情得到就近安置，当时人们也因此稍稍认为他有点好处。但是王守仁得到起用，实际上是他推荐的，过后他恨守仁不依附自己，就极力排挤守仁。守仁死后，他极力加以丑化、诋毁，剥夺了守仁的世袭封爵，各种抚恤恩典都没有给。
八年二月世宗让桂萼以原职兼武英殿大学士入内阁参与机要事宜。当初，桂萼、张璁应召赴京，朝中大臣想仿效前朝马顺的故事在左顺门捶死他们，他们跑到武定侯郭勋家里才躲过来。郭勋于是和他们结交很深，也受到世宗喜欢，让他掌管禁军。时间长了，郭勋干的坏事明显暴露出来，张璁、霍韬仍极力庇护郭勋，桂萼知道世宗已讨厌他了，就独自上书揭发他几件贪污、违法的事情，郭勋于是被办了罪。杨一清作为首辅办事沉稳、慎重，桂萼、张璁喜欢改这改那，并且讨厌一清压抑自己，所以双方不能相容。给事中孙应奎请世宗鉴别他们三个人谁贤谁不贤，对桂萼攻击得厉害。世宗本来就怀疑桂萼，这下就传令要他改正过去的错误，以成全君臣之间有始有终的道理。桂萼这才大为害怕，赶忙上书辩解，并且称病求退。世宗回答说：“你办事一定要尽可能地听取公众的意见，以期不违背自己当初的忠心。”桂萼更加惧怕了。给事中王准于是弹劾桂萼举荐自己的亲信李梦鹤当了御医。世宗传令让吏部核实，吏部说梦鹤是经过考选的，没有舞弊营私。世宗还是疑心，就让太医院再次对梦鹤进行考试。言官知道世宗对桂萼已经改变看法，给事中陆粲就上书极力讲桂萼的罪证，并且讲到梦鹤与桂萼的家人吴从周、序班官桂林三个人从中行贿的事情。奏章递上后，世宗一下子省悟过来，立即罢了桂萼的官，让他以尚书的名义退休。张璁也被免了职。世宗又发布诏书向大臣们宣布了他们两人的罪行，大概是说：“他们自以为是，肆无忌惮，对不住君上也对不起国家。他们所制造的事端大家都明白看到了，桂萼尤其恶劣。依法本当判处重刑，现在特别宽恕他们一回。”然后把梦鹤等交给法司审讯，都一一认了罪。
没过多久，霍韬两次上书诉说桂萼受了冤屈，说是一清和法司勾结故意捏造了桂萼的赃罪。一清于是离任而去，刑部尚书周伦被调往南京，郎中、员外全被罢了官，然后世宗让法司会同锦衣、镇抚官再审理此案。结论说是梦鹤等人假托桂萼的名义舞弊营私，事实上与桂萼没有牵扯。世宗传令削了梦鹤、桂林的官籍，重新判罪，桂萼恢复散官职。当时张璁又被召回朝中，史馆一个儒生叫蔡圻的猜测世宗一定会让桂萼复职的，就上书称赞桂萼的功劳，请召他还朝。世宗于是传令让桂萼家乡的抚按官催促桂萼上路回朝。桂萼人还没到，国子监的学生钱潮等人又上书请催促桂萼还朝。世宗恼怒地说：“大臣的任免，你们这些人也敢说话？”就把他们连同蔡圻一起打入监牢。第二年四月桂萼回到朝中，恢复了被免除的全部官职，仍旧参与机要事宜。桂萼当初锐意功名，敢于办事，不顾忌周围的舆论，现在突然间受到打击以后，胆量因此惊吓了，不敢再放肆了。在位仅仅几个月，就一再称病求退，世宗总是用和缓的口气表示慰问、挽留。十年(1531)正月，桂萼得到批准，告老还乡，然后死在家中了。朝廷追赠他为太傅，谥文襄。
桂萼所著并进呈的《帝王心学论》、《皇极论》、《易·复卦》、《礼·月令》及《禹贡图》、《奥地图说》，对君主的德行、当时的政治都有裨益。但他疑心重，又狠毒，喜欢排挤异己，所以当时不能被社会舆论所认同。当初他和张璁在一起好得不得了，后来等两个人都进入内阁，就不那么和谐了。