毛吉，字宗吉，余姚人。景泰五年(1454)，中进士。被授予刑部广东司主事。该司管辖锦衣卫。锦衣卫卒刺探百官阴事，他们以片纸入奏，官员即得罪，公卿大夫无不惊恐不安。他们公开请托，轻侮官员，即使有罪被交给刑部，也没有人敢鞭打他们。毛吉却执法不饶，有罪的必定重惩他们。锦衣卫长官门达仗着皇上宠爱，肆行残虐，百官路上碰到他都避马躲开，唯独毛吉举鞭拱手而过，门达很愤怒。毛吉因病没能上朝，被投进锦衣卫监狱。门达大喜，选出健壮的士卒，用大木棍打他。毛吉肉烂见骨，不死。
天顺五年(1461)，毛吉升为广东佥事，分巡惠州、潮州二府。他痛惩豪右，百姓非常高兴。到期后他应该被替代，百姓纷纷挽留他。
程乡贼人杨辉，是故贼罗刘宁的党羽，本已受招抚，后又反叛，与党羽曾玉、谢莹分别占据宝龙、石坑等洞，攻陷江西安远，在福建、广东之间抢掠。后来又想攻打程乡。毛吉在他们没到之前，招募壮士，加上士兵有七百人，抵达贼人巢穴，先攻破石坑，斩杀曾玉，再攻击谢莹，杀了他，又生擒杨辉。各洞都被攻破，共俘虏和斩杀一千四百人。捷报传到朝廷，宪宗升毛吉为副使，颁给玺书嘉奖慰劳。毛吉被调去巡抚高州、雷州、廉州三府。
当时百姓遭贼人蹂躏，数百里没有人烟，各将领都闭城自守，有的报告贼情，反被将领所打。有的从贼人那里逃回，常被诬陷为通贼，被打死。毛吉不胜愤怒，以平贼为己任。他巡行雷州时，有海康知县王骐，是云南太和人，每天以大义激励他的百姓，贼人来了便奋起抗击。毛吉壮其忠勇的气节，奖励他。正好有报告说贼人来抢掠乡村，毛吉与王骐各自率领所部击败了他们。毛吉推荐王骐，升为雷州通判。王骐还没接到任命，即已战死。赠同知，庇荫他的儿子为国子监生。
成化二年(1466)二月，新会告急。毛吉率指挥阎华、掌县事同知陶鲁，合军一万人，到大磴击破贼人，乘胜追到云岫山，离贼营只有十余里。当时已经是半夜，毛吉召来诸将，将人马分为三哨，黎明时进兵。正好是阴天，众人错过出发时间，到进战时，贼人已弃营上山。毛吉命令一个姓潘的百户据守贼营，众人竞相取财物。贼人从山上驰下，杀死百户，阎华马也失蹄，被贼人所杀，各军遂溃败。毛吉勒马大呼止住部队。官吏劝毛吉躲避，毛吉说：“众人多被杀伤，我能独生吗？”话没说完，贼人持枪奔向毛吉。毛吉边骂边战，剑砍一人，断了他一条手臂。毛吉力量不足，终于被害。这一天，雷雨大作，山谷都震动。过了八天，才找到他的尸体，其貌如生。事情传到朝廷，赠予他按察使，录取他的儿子毛科入国子监。不久毛科中进士，最后任到云南副使。
当毛吉出兵时，带了一千金犒赏将士，委托驿丞余文管理出入数目，已用了十分之三。毛吉死后，余文可怜他家贫，将剩下的黄金交给毛吉的仆人，让他带回去治丧。这一晚上，仆人的妻子突然坐上中堂，模仿毛吉的话，对左右的人说“：请夏宪长来。”全家大惊，跑去告诉按察使夏熏。夏熏到后，仆人的妻子起身作揖说：“毛吉身受国恩，不幸被贼人害死。现余文将所剩下的官银交给毛吉家，虽然没有文簿可查对，毛吉却在地下受到玷污了。愿马上交还国家，不要玷污我。”说完她倒在地上，过了一会儿才醒过来。于是将金还给国家。毛吉死时年四十岁，后来赐谥忠襄。