陈怀，合肥人。承袭父职为真定副千户。永乐初年，他积功升到都指挥佥事。后随从平定安南，进升为都指挥使，管山西都司事务。他再次随从张辅擒拿安南贼简定，又随从都督费王献征讨凉州叛人虎保，都有功。仁宗即位后，他升为都督同知。
宣德元年(1426)，他取代梁铭为总兵官，镇守宁夏。当时征伐交趾的官军屡被打败，诏令调发松潘军去增援，将士们都害怕出行。千户钱宏与众人密谋，诈称番人反叛，率兵抢掠麦匝等部落。番人非常害怕，遂造反。他们杀死指挥陈杰等人，攻陷松潘、叠溪，包围威、茂等州。指挥吴玉、韩整、高隆相继失败，西陲骚然。诏令派鸿胪寺丞何敏、指挥吴玮前往招抚，而命陈怀统领刘昭、赵安、蒋贵率数万人跟随他们之后。吴玮等人到达后，贼人不接受招抚。吴玮与龙州知州薛继贤击贼，收复了松潘。陈怀到达后，仍用吴玮为前锋，遂收复了叠溪，降服二十余寨，招抚复业者一万二千二百余户，夺回被掠去的军民二千二百余人，事态平定了。陈怀进升左都督，获掌大量的金币，而吴玮等人的功劳被废去不录。陈怀留下镇守四川。他在镇时骄纵不法，干预地方行政事务，接受贿赂庇护罪人，侵夺屯田，鞭打折辱佥事柴震等人，多次被言官弹劾。皇上颁敕书斥责他，又将御史王礼弹劾他的奏章拿给他看。陈怀引罪上奏。皇上置而不问。
六年(1431)，松潘的勒都、北定等部落以及空都、龙溪等寨的番人又反叛。陈怀遣兵前往，但战败，指挥安宁等有百余人死难。陈怀于是亲自督军深入，攻破革儿骨寨，进而攻打空郎的乞儿洞。贼人失败，被斩首和坠崖而死者无数。革儿骨之贼又联合生苗激战，陈怀将他们击败，剿杀殆尽。于是任昌、牛心等寨番人闻风请降，群寇全被扫平。后来，巡抚御史和按察使又上奏说“：陈怀行事超越本份。每天早上，他令三司官员分班而立，有事要跪下汇报。陈怀中间落座，称旨行遣，而且每天荒于酒，不整治边备，致使城寨失陷。”宣宗大怒，将陈怀召回，命文武大臣审问，论罪当斩。将他投进都察院监狱，宽免死罪，撤除他的职务。
正统二年(1437)，他以原官镇守大同。当时北人来朝贡者每天要供给膳食，这成为军民的沉重负担。陈怀向朝廷汇报，得以减省。两年之后，他因年老被召回，受命管理中军都督府事务。九年春，他与宦官但住出古北口，征讨兀良哈。回来后与马亮等人一同受封，陈怀得封平乡伯。十四年，扈从圣驾北征，死于土木堡。赠侯爵，谥忠毅。