陈友谅，沔阳渔家之子。祖先原本姓谢，因入赘陈家，才跟随其姓。他少时读书，略通文义。有一卜者在察看过其祖先的墓地之后说“：日后定会富贵。”陈友谅心中暗喜。他曾任县里的小吏，但这并非他的目标。徐寿辉起兵后，陈友谅前去投靠，在徐的部将倪文俊手下管理文书档案。
徐寿辉，罗田人，又名徐真一，以贩布为生。元朝末年，盗贼四起，袁州和尚彭莹玉以其妖术与麻城邹普胜一起聚众为乱，以红巾为标志，他们觉得徐寿辉相貌不凡，便推举他为首领。至正十一年(1351)九月，攻陷蕲水及黄州路，打败元威顺王宽彻不花。徐寿辉随即以蕲水为都，自称皇帝，国号天完，年号治平，以邹普胜为太师。不久，攻陷饶、信。第二年又分兵四路出击，连陷湖广、江西各郡县。然后攻克昱岭关、杭州。另外率领赵普胜等攻陷太平等地，声威大振。然而他们没有远大志向，所取之地都不能坚守。第二年，蕲水被元军攻破，徐寿辉幸免逃脱。不久声势又起，迁都汉阳，但被丞相倪文俊控制。
十七年九月，倪文俊企图谋杀徐寿辉，没有成功，逃至黄州。当时陈友谅正隶属倪文俊，因屡立战功，升为领兵元帅。于是陈友谅乘此机会杀掉倪文俊，吞并了他的军队，自称宣慰使，随即又称平章政事。
第二年，陈友谅率军攻陷安庆，又破龙兴、瑞州。然后分兵攻取邵武、吉安，而自己则领兵进入抚州。不久，又破建昌、赣、汀、信、衢。
当时，长江以南只有陈友谅部最强。朱元璋攻取太平后，与他为邻。陈友谅攻陷元池州，朱元璋派常遇春率军前去攻打陈友谅，夺取池州。赵普胜是有名的骁将，号称“双刀赵”。开始与俞通海等驻扎巢湖，一起归附朱元璋，后来叛归徐寿辉。这时他正为陈友谅驻守安庆，多次引兵争夺池州、太平，到处抢掠。朱元璋为此担忧不已，于是引诱赵普胜的食客，让他潜入陈友谅军中去离间赵普胜。赵普胜没有发觉，见到陈友谅的使者总是诉说自己的功劳，觉得自己有恩于陈，脸上露出悻悻的表情。陈友谅由此怀恨心中，怀疑他要背叛自己，便以会师为名，从江州突然来到安庆，赵普胜在雁汊以烧羊迎接，当他刚一登船，陈友谅便马上杀了他，吞并其军。然后以轻兵袭击池州，被徐达等击败，参战军队全军覆没。
当初陈友谅攻占龙江时，徐寿辉想迁都龙兴，陈友谅不同意。不久，徐寿辉仓促从汉阳出发，临时驻扎江州。江州是陈友谅管辖之地，他命士兵埋伏在城外，然后将徐寿辉迎入城中，马上紧闭城门，将徐寿辉所部全部消灭。随即以江州为都，挟奉徐寿辉居于此地，而陈友谅则自称汉王，设置王府官属。然后挟持徐寿辉东下，进攻太平。但太平城坚不可拔，于是陈友谅军便利用大型船只靠近西南城墙，士兵们顺着船尾爬过矮墙进入城内，攻克太平城。此后，陈友谅便愈加骄狂。陈友谅部进驻采石矶后，他派遣部将假装到徐寿辉面前陈述事情，趁机安排壮士用铁器击碎徐寿辉的脑袋。徐寿辉一死，陈友谅便以采石五通庙为行殿，即皇帝位，国号汉，改元大义，太师邹普胜以下都是以前的旧官。陈友谅即位之日正巧遇上大风大雨，群臣们排列在沙岸上向他道贺，没能按礼仪行事。
陈友谅性情强硬而多疑，喜欢以权术控制部下。他已自称皇帝，而且尽占江西、湖广之地，便自恃兵力强大，想向东攻取应天。朱元璋担心陈友谅与张士诚联合，于是设计命陈友谅的老朋友康茂才写信引诱他，让他迅速赶来。陈友谅果然率水师东下，到达江东桥，呼叫康茂才，无人答应，才知道自己被骗了。双方战于龙湾，陈友谅大败，因为潮落，船被搁浅，死者无数，丧失战舰数百艘，陈友谅只得坐小船逃走。张德胜乘胜追击，在慈湖将其打败，焚烧其船。冯国胜率五路大军乘胜追击，陈友谅派出皂旗军迎战，又被大败。于是陈友谅放弃太平，逃至江州。朱元璋军乘胜攻取安庆，陈友谅的部将于光、欧普祥都缴械投降。第二年，陈友谅派兵再次攻陷安庆。朱元璋亲自率军讨伐，恢复安庆，长驱直入抵达江州。陈友谅战败，连夜携妻带子逃往武昌。他的部将吴宏以饶州投降，王溥以建昌投降，胡廷瑞以龙兴投降。
陈友谅眼见其疆土日益减少，十分愤怒，于是制造了数百艘楼船。这些船均高数丈，用丹漆粉饰，每艘船都有三层，设有走马棚，船上船下人语之声互不相闻，橹箱都用铁裹住，然后船载家属百官，尽发精锐进攻南昌，飞梯冲车，百路并进。朱元璋的堂侄朱文正及郑愈坚守南昌三个月，朱元璋亲自率军前去援救，陈友谅听说朱元璋将到，便撤除对南昌的包围，向东出鄱阳湖，与朱元璋在康郎山相遇。陈友谅集合巨舰，以连锁为阵。朱元璋军不能仰攻，连战三日，损兵折将，渐感不支。但是不久，刮起了东北风，朱元璋便下令放火焚烧陈友谅的船只，其弟陈友仁等都被烧死。陈友仁号称五王，瞎一眼，却智勇双全，他死后，陈友谅为之丧气。在这场战斗中，朱元璋船虽小，却轻便易行；陈友谅虽是巨舰，却不能进退自如，故而战败。
朱元璋的坐船是白桅杆，陈友谅便与其将士约定第二天集中兵力猛攻白桅船。朱元璋知道后，下令将所有船的桅杆都漆成白色。第二天再战，从早晨到中午，陈友谅军大败。陈友谅想退保革奚山，但朱元璋已预先扼住湖口，拦截其退路。在坚持数日之后，陈友谅与众将商量摆脱困境的对策。右金吾将军说“：既然出湖困难，我们就应当焚船登陆，直奔湖的南岸以图再举。”左金吾将军说“：这是向敌人示弱，他们利用步骑追赶我军。
进退之间我们将失去自己的地盘，大势也将去也。”陈友谅不能作出决定，既而说道“：右金吾将军所言有理。”左金吾将军因其意见未被采纳，便率所部投降了朱元璋；右金吾将军知悉后，也率部投降。陈友谅处境更加困难。朱元璋给陈友谅写了两封信，信的内容大致如下：“我想与你约定，你我各安一方，以待天命。你却盘算失误，企图加害于我。我军只以少量兵力，便攻取了你龙兴十一郡，你还不悔过，重新挑起战端。首先被困在洪都，再败于康郎，骨肉将士被葬身于火海。你即便侥幸生还，但也应当取消帝号，坐待真正的主子，不然将会丧家灭姓，到那时就悔之晚矣。”陈友谅收到信后怒不可遏，不予回信。时间一久，陈友谅军中粮食渐绝，只得突围冲出湖口。朱元璋的将领们从上游加以拦截，双方大战于泾江口，汉军且战且走，但日落之时仍未能摆脱。陈友谅当时从船中伸出头来，指挥作战，却被飞箭射中，贯穿头颅，陈友谅当即死去。顿时，陈友谅军土崩瓦解，太子陈善儿被擒，太尉张定边趁夜挟持陈友谅的次子陈理，载上陈友谅的尸体逃回武昌。陈友谅生前生活奢侈，曾经制造了一张镂金床，做工非常精巧，宫中其他器物也是一样。他死后，江西行省将镂金床献给朱元璋，朱元璋感叹道：“这张床与孟日永的七宝便壶有什么不同呢？”然后下令有关官员将它熔掉。陈友谅僭称皇帝共四年。