独孤信是云中人，原名如愿。
魏氏开始崛起时，有三十六个部落，他的祖先伏留屯是部落首领，与魏氏一块兴起。
祖父俟尼，在和平年间以家世清白从云中镇守武川，就把家安在那里。
父亲库者，任领民酋长，从小就雄武豪迈，有节操义行，北方各州人都很敬佩他。
独孤信容貌漂亮，仪表翩翩，善于骑马射箭。
正光末年，与贺拔度等一块杀掉卫可孤，从此出名。
后来由于北部边境发生战乱，避居中山，被葛荣捉住。
独孤信年纪轻轻，喜欢修饰打扮，他的标志官阶的服饰与别人不一样，军中称他为“独孤郎”。
尔朱氏击败葛荣后，任命独孤信为别将。
跟随征伐韩娄，独孤信匹马挑战，活捉贼部渔阳王袁肆周，以战功授员外散骑侍郎。
不久转任骁骑将军，镇守滏口。
元颢进据洛阳，尔朱荣派独孤信为前锋，与元颢部下战于黄河北岸，将其击败。
授安南将军，赐爵爰德县侯。
建明初年，出任荆州新野镇将，兼任新野郡守。
不久，升任荆州防城大都督，兼任南乡守。
接连治理两个地方，都有名声政绩。
贺拔胜出镇荆州，举荐独孤信任大都督。
跟随贺拔胜攻克梁国下氵差戍，升武卫将军。
贺拔胜之弟贺拔岳被侯莫陈悦杀害以后，贺拔胜命令独孤信入函谷关，招抚贺拔岳的残余部众。
当时太祖已经统率贺拔岳的军队，独孤信与太祖是同乡，从小就很要好，此时见面都很高兴。
太祖就命令独孤信到洛阳办事，走到雍州时，大使元毗又派独孤信返回荆州。
不久，征调独孤信入朝，魏孝武帝予以重任。
孝武帝西迁时，事情极为突然，独孤信一个人骑着马，在沥水、涧水之间赶上他。
孝武帝感叹地说：“武卫将军能够辞别父母，抛弃妻小，从那么远的地方赶来跟我。
世道动乱，方识忠良，这难道是空话吗？”立即赏赐独孤信御马一匹，晋爵浮阳郡公，食邑一千户。
当时，荆州虽被东魏占领，百姓之心还是眷怀本朝。
于是任命独孤信为卫大将军、都督三荆州诸军事，兼任尚书右仆射、东南道行台、大都督、荆州刺史，用来招抚荆州百姓。
独孤信到武陶，东魏派弘农郡守田八能率领蛮人东部之众，在淅阳抗拒独孤信；又派都督张齐民率步兵骑兵三千人，绕到独孤信后路。
独孤信对部众说：“现在我们兵力不足千人，而且前后都有敌人。
如果回过头来攻击张齐民，敌人以为我军要逃跑，必然前来截击，不如先打败田八能。”于是奋起攻击，打败了田八能，张齐民也跟着溃败。
独孤信乘胜袭击荆州。
东魏刺史辛纂率兵出来迎战。
荆州士人平民感念独孤信的恩泽，独孤信又临阵讲明利害，荆州守军分崩离析。
独孤信乘机发兵进攻，辛纂大败，奔回城门，还没有来得及关上城门，已被独孤信部下的都督杨忠等人赶上杀死。
事迹见《杨忠传》。
三荆于是平定。
就地任命他为车骑大将军、仪同三司。
东魏又派高敖曹、侯景等将领率军突然而至。
独孤信认为敌众我少，率领部下逃到梁国。
在那里住了三年，梁武帝才准许他回到北方。
独孤信的父母住在太行山以东，梁武帝问他往哪里去，他回答说：“侍奉君主，决无二心。”梁武帝认为他很讲信义，送给他很多礼物。
大统三年(537)秋天，独孤信到达长安。
他认为自己的行为有损国家的威望，就上书请求治罪。
魏文帝交尚书讨论。
七兵尚书、陈郡王元玄等商议，认为“边将督军，恭行上天之赏罚；军队被歼而至大败，国法不会放过。
荆州刺史独孤如愿，身当重任，远袭襄、宛，斩杀敌军主帅辛纂，传示其首级于京师，论功应当赏赐。
可惜他功绩未能善始善终，迅即沦落于他国，违背了朝廷的期望。
然而他孤军数千，并无后援，贼众我寡，实难自保。
皇恩已降，不应再绳之以法。
从前秦国宽恕孟明，汉朝赦免广利，他们后来都能改过立功，名垂青史。
拿今天来比拟古人，也有成规可循。
臣等商议，请陛下赦免独孤信的罪过，恢复他原来的职务。”魏文帝下诏说：“独孤信荆、襄之战，实有大功。
既遇强敌，力尽道阻，不肯降贼，还朝无路，权宜之计，不足为错。
避难江南，履顺入险，情义始终，实可赞叹。
况且谦虚退让，诚心谢罪，如果只商议降恩免罪，则不合随势而宜、变通事理之道。
可转任骠骑大将军，加侍中、开府衔，其使持节、仪同三司、浮阳郡公之官爵照旧。”不久任领军。
随从太祖收复弘农，攻克沙苑。
改封河内郡公，食邑增加二千户。
当时俘虏中有独孤信的亲属，才知道父亲已经去世，于是公告于众，为之服丧守孝。
随即被起用为大都督，率军与冯翊王元季海进入洛阳。
颍、豫、襄、广、陈留等地相继诚心归附。
四年，东魏将领侯景等人率军围攻洛阳。
独孤信据守金墉城，随着敌军的进攻方向予以抵御，坚持了十几天，等到太祖抵达氵廛水东岸，侯景等人才撤军。
独孤信与李远为右军，作战失利，东魏攻占洛阳。
六年，侯景侵犯荆州，太祖命令独孤信与李弼从武关出兵。
侯景撤军后，任命独孤信为大使，抚慰三荆。
不久，任陇右十州大都督、秦州刺史。
起初，地方官员昏庸懦弱，政令悖谬，百姓有冤上诉，多年不能裁定。
独孤信到秦州后，公事再无积压。
他以礼义教化百姓，劝他们耕田养蚕，过了几年，公私两家都富足起来，流离的百姓有数万家自愿归附。
由于他诚信之名远近皆知，所以太祖赐名为“信”。
七年，岷州刺史、赤水蕃王梁人山定起兵反叛，诏令独孤信前去征讨。
不久，梁人山定被其部下杀死，梁人山定的子弟又收编其残余部众。
独孤信就率兵奔向万年，驻兵三交口。
贼众全力拒守，独孤信乘机从一条隐秘的小道进军稠松岭。
贼众没有料到独孤信军队从这里打来，一看势头不对，便溃逃而去。
独孤信乘胜追击，直达城下，贼众出城投降。
加授太子太保。
邙山之战时，大军失利。
独孤信和于谨收集散兵从后面袭击，惊扰了齐神武追击的骑兵，各路兵马因此得以保全。
十二年，凉州刺史宇文仲和占据州城不愿去职，太祖命令独孤信率领开府怡峰前去征讨。
宇文仲和环城固守。
夜里，独孤信命令诸将用冲梯进攻东北角，他亲自率领壮士袭击西南角，天明时将城攻克，活捉宇文仲和，俘虏百姓六千户，全都解送到长安。
授为大司马。
十三年，大军东征。
当时因与蠕蠕为敌，令独孤信移守河阳。
十四年，升柱国大将军，总括攻克下氵差、保卫洛阳、占领岷州、平定凉州等战功，增加封爵，听任他转授儿子们。
于是，次子独孤善封魏宁县公，三子独孤穆封文侯县侯，四子独孤藏封义宁县侯，各食邑一千户；五子独孤顺封项城县伯，六子独孤陀封建忠县伯，食邑各五百户。
独孤信在陇山以西多年，请求回朝，太祖不答应。
有人从东魏来，又告诉他母亲去世的消息，独孤信公告于众，服丧守孝。
当时魏太子与太祖巡视北部边境，顺便到河阳慰问独孤信。
独孤信陈述哀苦之情，请求为母亲服满三年之丧，又不被允许。
追赠独孤信之父库者为司空公，追封独孤信之母费连氏为常山郡君。
十六年，大军东征，独孤信率领陇山以西数万人随军，到崤坂而回。
升尚书令。
六官建立后，任大司马。
孝闵帝登基，升太保、大宗伯，晋封卫国公，食邑一万户。
赵贵被处死后，独孤信以同谋罪被免职。
家居不久，晋公宇文护又想杀掉他。
由于独孤信一向很有名望，不打算公开他的罪过，就逼迫他在家自尽。
当时独孤信五十五岁。
独孤信风度宏深高雅，有奇谋大略。
太祖开辟霸业时，只据有关中之地。
由于陇山以西地势优越便利，所以委任独孤信镇守，受到百姓怀念，声威远震邻国。
东魏将领侯景投奔梁国时，魏收写了一篇声讨梁国的檄文，假称独孤信据陇右而不听从宇文氏，声言东魏并无关西之忧，想以此来威胁梁国。
独孤信在秦州时曾因打猎而天晚，骑马入城，帽子歪了一点。
第二天，官吏、百姓有戴帽的，都学着独孤信的样子歪戴着。
他就是这样被邻境和士人百姓所看重。
长子独孤罗，原来住在东魏，就以次子独孤善为继承人。
平定齐国以后，独孤罗来到。
独孤善去世，又以独孤罗为继承人。
独孤罗字罗仁。
大象元年(579)，任楚安郡守，授职仪同大将军。
独孤善字伏陀，小时聪明慧颖，善于骑马射箭，以父亲的功绩，封为魏宁县公。
魏废帝元年(552)，又以父亲功勋，被任命为骠骑大将军、开府仪同三司，加侍中衔，晋爵长安郡公。
孝闵帝登基后，授河州刺史。
由于父亲有罪，被免职后久居在家。
保定三年(563)，才被任命为龙州刺史。
天和六年(571)，承袭河内郡公，食邑三千户。
随从高祖东征，以战功授上开府。
不久，任兖州刺史，为政简切仁惠，百姓得以安宁。
在职位上去世，时年三十八岁。
追赠使持节、柱国、定赵恒沧瀛五州诸军事、定州刺史等衔。
独孤信长女为周朝明敬皇后，第四女为元贞皇后，第七女为隋朝文献皇后。
从周朝、隋朝到大唐，独孤氏三代都是帝王的母族、妻族，自古以来没有过这样的先例。
隋文帝登基后，下诏追赠独孤信为太师、上柱国以及冀、定、相、沧、瀛、赵、恒、氵名、贝十州诸军事、冀州刺史，追封赵国公，食邑一万户，谥号为“景”。
又追赠独孤信之父库者为使持节、太尉、上柱国以及定、恒、沧、瀛、平、燕六州诸军事、定州刺史，追封赵国公，食邑一万户，谥号为“恭”。
追赠独孤信之母费连氏为太尉恭公夫人。