亚夫失宠
周亚夫平定了叛乱，战功卓越。朝廷重新设置了太尉的官职，由周亚夫担任，来表示对他的尊崇。五年以后，周亚夫又做了丞相，深受景帝器重。后来，景帝废掉了栗太子，周亚夫极力地谏诤，但是没能有效。从此之后，景帝对周亚夫产生了疑心，开始疏远他。而梁王因为以前平叛时的旧怨，每次进京朝见时，总是在皇太后面前毁讽周亚夫，周亚夫在朝中的处境更加不利。
后来，窦太后建议景帝封皇后的哥哥王信为侯。景帝推辞说：“先帝时，窦彭祖、窦广国都没有受封为侯，到了我继位以后，才封他们为南皮侯、章武侯。因此，王信现在不够资格被封侯。”窦太后劝他说：“君主应该按照当时的情况来行事。我的兄长窦长君在世的时候，竟然不能被封侯，他死了之后，儿子窦彭祖才被封侯。对此，我十分地悔恨。皇上还是赶快封王信为侯吧！”景帝便应答说：“那就让儿臣与丞相商议一下。”君臣商议的时候，周亚夫反对说：“高皇帝规定‘不是刘氏子弟的不能被封王，没有功劳的人不能被封侯。谁不遵守规定，天下的人可以共同来讨伐他’。如今，王信虽然是皇后兄长，但是他没有功劳，封他为侯，违背了高皇帝的规定。”景帝听后便默然不语，这件事只好作罢，但是景帝和周亚夫矛盾更加明朗了。
后来，匈奴王唯徐卢等五人归降汉朝。景帝打算封他们为侯，以此来使后人效法他们的义举。周亚夫则对他说：“他们这种货色，背叛了自己的君主而投降了陛下。陛下封他们为侯，那么以后还如何来责备那些不守节操的臣子呢？”景帝认为丞相的意见不可以采纳，便执意将唯徐卢等人封为侯。周亚夫心中不满，就谢罪称病，不理朝政。景帝中元三年，景帝以周亚夫身体有病为缘由，免去了他的丞相职务。
不久，景帝在宫中设宴召见周亚夫。宴席上只有大块的肉，而没有切好的细肉，又没有放置筷子。周亚夫看了之后，心里很不高兴，回头叫主管宴席的官员拿筷子来。景帝看着这一幕，笑着说：“眼前的这些不能满足条侯您的需要吗？”周亚夫听了之后，立即摘了帽子谢罪。景帝刚刚起身，周亚夫趁机快步离席，宴席也就这样不欢而散。景帝睁大眼睛，看着周亚夫走出去，喃喃自语到：“这个牢騷满腹的人，不能担任少主的大臣啊！”
饿死狱中
周亚夫的儿子从制造皇室器物的尚方官署那里，为他的父亲购买了五百件供殉葬用的盔甲、盾牌。搬运这些器物的雇工十分的辛苦，但是没有得到应得的工钱。雇工们中间有人知道周家暗地里购买的是皇家专用的器物，一怒之下，便上告周亚夫的儿子，说他意图谋反。这件事情牵连到了周亚夫。景帝看到雇工的上书，便将此事交给相关部门查办。
官吏们按照上书中所列举的罪状来责问周亚夫，问他到底是怎么回事。但是他毫不理睬，拒绝回答。景帝看到周亚夫这么蛮横，大发雷霆，责骂那些办事官员说：“你们这帮废物，朕不用你们来审理这个案子了！”景帝下令把周亚夫交给廷尉来治罪。廷尉的属官责问周亚夫说：“你想造反吗？”周亚夫解释说：“我所购买的器物都是殉葬品，怎么能够说我意图谋反呢？”官员们则说：“你纵然不在活着的时候造反，想必也打算在死后造反吧！”审判人员的逼供越发的急切，一心想早点结束案子好交差。起初，朝廷逮捕周亚夫的时候，他打算自杀，但是夫人劝阻了他，因此没有死成，便被关进了廷尉的监狱。在那里，周亚夫十分的气愤，认为自己被无端的冤枉、陷害，便绝食抗议。五天以后，由于饥饿和愤怒，他吐血而死，封地和爵位也随之被废除。