司马德宗即位为晋安帝，改年号为隆安。司马德宗授予司马道子以太傅、扬州牧、中书监等职，加赐特殊的礼仪，其仪仗有黄钺、羽葆、鼓吹等，又增赐卫士一百人入殿。不久，朝廷内外各种事务都必须首先经过司马道子之手。尚书仆射王国宝轻薄无德行，被道子当作亲信，他的权势显赫，震慑京城建业，竟然擅自把禁卫东宫的士卒用来配备自己的私府。司马道子任用王绪为辅国将军、琅邪内史，又擅自兼并守卫石头城的军队，把他们屯驻在建业城。王绪还兼任他的从事中郎，在中枢部门主事，倍受宠幸而主持朝政。
司马德宗属下的兖州刺史王恭向来憎恶王国宝、王绪这一帮人扰乱朝政，就约荆州刺史殷仲堪到期同时举事。王恭上奏表给司马德宗说：“王国宝犯有滔天大罪，我恭敬地向陛下陈述他的罪状。前任荆州刺史王悦，是王国宝的同胞兄弟。王悦在西藩任上，不幸丧亡。国宝向陛下告假奔丧，却迟迟不愿上路，御史台对此事进行纠察，他害怕获罪黜免，就改换衣服冠帽，伪装成妇人，与婢女同坐一车，到相王司马道子那里求情。再则先帝暴崩之时，朝廷上下莫不惊哭，但国宝若无其事，丝毫不见悲哀之貌，并且潜入宫中，谋求施行奸计，想要诈称圣上遗诏，伪造皇帝玺印。事实昭著在外，上下莫不知晓。先前谗言离间王繤、王珉兄弟，使二者不和胜过仇敌；后又树立私党，遍及朝廷官府。侵吞军队物资储备，据为私人财产；公然卖官鬻爵，威势恣肆于天下。网罗不得志者，招集亡命之徒。辅国将军王绪凶狂狡诈，为人所不齿，二人狼狈为奸，共同窃居要位。彼等自知恶贯满盈，人鬼都为之怨愤，就图谋背叛朝廷，废毁天下。昔日赵鞅兴晋陽之甲，铲除君侧之恶，我虽拙笨愚劣，岂敢忘却这个道理。”王恭的表章送到朝廷，司马道子得知以后就密谋要讨伐王恭，任司马元显为征虏将军，令内外各路军队暗中严加防备。但王国宝惶恐畏惧，不知道怎么行事，就派出数百人守卫竹里，夜晚遇到大风大雨，将士各自奔散而回。王绪劝说王国宝杀死王繤，然后出兵南征北伐，王国宝不听，反而向王繤征求对策。不久王国宝恐惧过度，就向朝廷上表请求免去自己的官职。没过多久他又畏惧而反悔，就诈称司马德宗有诏令其官复原职。司马道子既不能抵抗王恭等人的军队，又想要借此而推卸自己的罪责，就把王国宝逮捕起来交付廷尉处死，又斩王绪于市，以取悦于王恭等人。司徒左长史王广钦因为母亲亡故而在吴郡服丧，王恭就授予他吴国内史之职。王广钦就征集动用吴兴等各郡的兵卒。王国宝被处死之后，王恭要王广钦仍回家服丧。王广钦认为这是一次极好的机遇，可以实现自己的意愿，于是就占据吴郡，派遣自己的子弟率兵攻击王恭。王广钦以女儿为真烈将军，也设置各种文武官员，领兵自卫。王恭派司马刘牢之前往征讨，平定了王广钦。
司马德宗属下谯王司马尚之兄弟又去游说司马道子，认为当前各地藩镇势力强盛，而朝廷宰相权势薄弱，应当暗地里树置朋党，作为保卫自己的屏障。司马道子同意他们的看法，就分派自己的心腹之人，占据许多位置重要的州郡，从此内外騷动不得安宁。王恭深恐发生祸害，再次秘密相约殷仲堪、西中郎将庾楷、广州刺史桓玄按期举兵同会于京都建业。桓玄等人立即响应。王恭向朝廷上表，向各地传檄，以讨伐江州刺史王愉、司马尚之作为起兵的事由。殷仲堪派龙骧将军、南郡相杨亻全期率水师五千人从江陵进发，桓玄向殷仲堪借兵，殷仲堪也借给他五千兵马。于是，司马德宗采取了严密的防卫措施：给司马道子加赐黄钺；派右将军谢琰领兵抵抗王恭等人；任司马元显为征讨都督，率领众军作后续相继进发；令前军王王旬率领中军府的部队驻扎在京都北郊；任司马尚之为豫州刺史，率领其弟司马恢之、司马允之向西讨伐庾楷等人。所有各部都令人举着白虎幡走在前列。王恭派刘牢之为前锋，驻扎在竹里。当初，司马道子图谋除掉王恭，曾许以重赏收买了刘牢之，刘牢之就杀了王恭的别帅颜延和他的弟弟颜强，把两个人的首级送给谢琰。谢琰与刘牢之同时袭击王恭，王恭被打败逃往曲阿，被湖浦军尉拿获，解送到建业。司马尚之与庾楷之子庾鸿在牛渚交战，斩杀了庾鸿的前锋将领殷万，庾鸿只得逃回到历陽。司马尚之还是不敢渡水作战。桓玄、杨亻全期等突然到达横江，司马尚之引兵退走，司马恢之所率领的军队全部覆没。桓玄等人径直到达石头城，殷仲堪所部继而进到芜湖，建业受到威胁，京城震骇。司马道子在倪塘把王恭处斩。桓玄等人无心恋战，于是退兵回到寻陽。
这一年冬天，司马德宗派遣使者来大魏朝贡，并请求派军队前去讨伐姚兴。第二年夏天，司马德宗又派使者前来朝贡。
司马德宗授任司马元显为扬州刺史。司马道子有病，元显生怕自己不能承袭他的职位，就伪造旨意擅自就任，而道子却毫无所知。等到他病愈之后，得知此事大怒，由于司马元显已受任，也就不再改正过来，从此朝廷内外一切政事都由司马元显裁断。司马道子一向嗜酒，治理政务的时间非常少，到这时更是无事可做，就以白昼当作夜晚，只顾饮酒。当时人们都说道子是东尚书，元显是西尚书，西府门第车马繁杂，东边府第则门可罗雀。司马元显年轻气盛，一时间位尊权重，更加骄奢婬暴，于是远近的人都背地里讥讽、指责他。
当初，司马德宗所属新安太守孙泰因以旁门左道惑众而被诛戮，他的侄子孙恩逃窜到东海岛上，许多妖党都追随他，到这时孙恩就纠集妖众，进攻上虞，杀死县令，率其部下一百人左右径直奔向山陰。会稽内史王凝之信奉五斗米道，孙恩将要到来，他没有事先派军队抵抗，而是在道人所居之室跪拜祷告，口里不断念着咒语，向空中指指划划，好像是在嘱托什么事情。王凝之的下属都劝他讨伐孙恩，王凝之却说：“我已经祈请大师发兵，凡是各处渡口要道都各有数万人马。”直到孙恩逼近，他才听从部属意见派兵抵御。及至军队刚刚出动，孙恩率人已经到了跟前。王凝之战败，狼狈逃跑，过了一夜就被孙恩捕获。十天之内，孙恩聚集部众数万人，自号平东将军，强迫当地名士接受伪职。于是，各郡的人被妖术蛊惑，一齐杀死太守县令而响应孙恩，一时间妖众云集。吴国内史桓谦逃走，吴兴太守谢邈被害。
自从司马德宗即位以来，其朝廷内外乖迕叛逆，石头城以外都被荆州、江州刺史把持，长江以西的地方则受命于豫州刺史，京口以至长江北部都被兖州刺史刘牢之等人所挟制，司马德宗的政令，只有三吴之地可以推行而已。孙恩既然作乱，江南八郡全都沦为贼寇的地盘，直到丹陽各县，处处都是贼寇蜂起，建业城变得衰弱不堪。而且被妖术蛊惑之徒，大多潜伏在各个都邑，百姓人人危惧，常常担心被妖众窃据。于是各部军队严加防卫，刘牢之联合卫将军谢琰共同讨伐贼寇。贼众根本不执行禁令，肆意抢劫杀戮，士民百姓被杀害的不计其数，有的县令被贼人剁成肉酱强逼他的妻儿吃，不肯吃的人就被拿去肢解，贼寇的暴虐竟至如此。骠骑长史王平之死后尚未埋葬，孙恩就打开棺材把尸体烧掉，用他的头骨当作大小便的器具。刘牢之率军征讨把他们打败。谢琰率军将要到达吴兴，贼徒闻风逃走，驱赶强逼士民百姓，逃到山陰。被诸妖众践踏的家中，妇女受害尤甚，凡是没有跟他们走的，就把她的婴儿盛妆打扮投进水中，并且说：“祝贺你先登上仙堂，我不久就会来找你的。”贼寇被驱赶走散之后，各地城邑房屋都被焚毁，只是在城外偶尔能见到人迹，过了一个多月才渐渐有人回来。谢琰屯兵留守乌程，派他的部将高素协助刘牢之。刘牢之率领众军渡过长江。起初，孙恩听说八郡的人都响应他，就对他属下的官员说道：“天下从此不会再有什么事了，我当与各位穿上朝服而进入建业城。”后来听说刘牢之的军队到达长江，又对他们说：“我割据浙江，也不失为做又一个勾践。”不久得知刘牢之已经渡江，他就说：“我并不以逃跑为耻。”于是就逃走了。孙恩逃跑时令人沿路丢弃许多珍宝财物，刘牢之的将士见了就争着拾取，不能穷追贼军。
孙恩再次逃到了海上。起初，三吴之地困于贼寇肆虐作乱，都翘首盼望刘牢之、高素等人的军队到来。他们的军队来到之后，同样放肆地抢掠施暴，百姓都大失所望，无不怨恨其荼毒。孙恩逃到海上，其部下又辗转跟从于他。于是他率众攻破永嘉、临海，再次进入山陰。谢琰迎战身亡。于是建业大为震惊，派冠军将军、东海太守桓不才，辅国将军孙无终，广陵相高雅之等人向东征讨孙恩。吴兴太守庾恒惧怕妖党再次兴起，就大行诛戮，杀死男女数千人。孙恩又在余姚打败了高雅之，高雅之败逃回到山陰。司马元显在建业自封为后将军、开府仪同三司、都督十六州，原任的官职全都照旧；授予他的儿子司马彦章为东海王，食邑吴兴四万余户，精心挑选文章博学之士作为臣僚，文武官员的设置如同一个小朝廷。孙恩渡海而来很快就到达京口，拥有战士十万人，刘牢之在山陰阻截，众军畏惧不敢同他周旋，孙恩于是径直向建业前进。司马德宗惶恐惊骇，立即征召豫州刺史司马尚之。当时建业内外一片惊惧混乱，但司马元显却设置盛大酒宴，司马道子则只是每天在钟山祈祷神明。孙恩之众渐渐逼近，城中百姓惊恐万分。司马尚之率领精锐骑兵迅速赶到，直接屯兵在积弩堂。孙恩当时碰到逆风，不能快速行进，走了几天才到达白石。孙恩原以为司马氏诸军分散，想要乘其不备进行偷袭，但他听说司马尚之还在建业，又听说刘牢之的军队没有退走，不敢上前攻击，就向郁州方向前进。孙恩的别帅卢循攻陷广陵，大肆掳掠而去。
桓玄听说孙恩部众逼近建业，就在军前树起大旗，采取措施严密防备，一面给朝廷上表请求发兵征讨。当时孙恩离建业并不远，桓玄请战的表章又送到了，司马元显等人大为惊惧，急忙派人去制止桓玄。庾楷暗地里差遣使者私自与元显勾结，说桓玄已经大失人心，部下都不愿替他卖力，如果朝廷派兵征伐桓玄，自己愿意充当内应。司马元显见到庾楷的书信大喜，就派张法顺前往与刘牢之谋划，刘牢之答应这样做。于是司马元显就征集兵马，装配舰船，准备向西征讨桓玄。司马德宗改年号为元兴(402)，任命司马元显为大都督，率兵征讨桓玄。及至桓玄军到，司马元显不战而败，父子二人都被桓玄所杀。司马德宗旋即又改年号为大亨。
魏天兴六年(403)，司马德宗派遣使者来朝朝贡。
司马德宗封桓玄为楚王，桓玄不久就胁迫司马德宗亲自写下诏书禅位。司马德宗出居永安宫。桓玄受禅即位之后，封司马德宗为南康平固县王，令他居住在寻陽。天赐元年(404)，司马德宗在姑熟，二月，他到达寻陽。司马德宗的彭城内史刘裕杀了桓玄的徐州刺史桓..，与刘毅等人发兵讨伐桓玄。桓玄失败逃往寻陽，又裹挟司马德宗兄弟奔往江陵，接着又到了荆州。荆州别驾王康产、南郡相王腾之迎接司马德宗进入南郡府舍。桓玄不久被杀。桓玄部将桓振又来袭击江陵，杀了王康产和王腾之。他还准备杀死司马德宗，桓玄的扬州刺史、新安王桓谦苦苦劝阻，才没有下手。
当时孙恩的旧部卢循捉拿了司马德宗的广州刺史吴隐之，自号平南将军、广州刺史，令他的同党徐道覆占据始兴，其余各郡都安排他的亲信党羽把持。
司马德宗在江陵再次即位，改年号为义熙(405)。尚书陶夔前往迎接司马德宗，到达板桥的时候，突然刮起大风，龙舟沉没在水里，死亡十余人。司马德宗从江陵出发到了寻陽，他的益州刺史毛璩、参军谯纵反叛，进攻涪城，并占领了它，于是就凭借益州反叛司马德宗。司马德宗又从姑熟出发，回到了建业。这一年六月，太祖派军攻击司马德宗所属巨鹿太守贺申，贺申举城投降。
永兴二年(410)，卢循又在岭南东山再起，在石城杀了司马德宗所属江州刺史何无忌。众人都想让司马德宗向北出走，后来得知卢循并没有到来，才安定下来。刘裕令抚军刘毅率兵讨伐卢循，被卢循在桑落洲打败，弃马步行而还。刘裕的亲信孟昶、诸葛长民等人劝刘裕拥司马德宗过长江，刘裕不听。
神瑞二年(415)，司马德宗派广武将军玄文、石齐前来朝贡。泰常初年(416)，刘裕发兵征讨姚泓。二年，太宗派长孙道生、娥清在石河打败刘裕的部将朱超石，生擒骑将杨丰，斩首一千七百余级。
泰常三年(418)，司马德宗去世，其弟司马德文继位。泰常四年(419)，将其年号改称元熙五年，司马德文禅位给刘裕，刘裕封司马德文为零陵王。司马德文的皇后河南褚氏，她的哥哥褚季之、弟弟褚淡之虽说是司马德文的姻亲，但他们都只为刘裕尽心尽力。司马德文只要生了男孩，他们就令人找机会杀掉。或者诱使宫内的人，暗地里加以毒害，前后害死的孩子不止一个。及至司马德文被刘裕废除皇帝之位，囚禁在秣陵宫内，他经常害怕遭到他们杀害，虽然和褚氏共居在一间房屋内，但他因害怕他们在食物里放了毒药，就自己在前面煮食。泰常六年(421)，刘裕打算杀掉司马德文，又不想派人去到宫内，就叫褚谈之兄弟去探视褚氏，等她出来去到别宫，派去的兵士就越墙而入，进上毒药给司马德文。德文不肯饮服毒药，说：“佛教教规有言，自杀的人来生不再转为人身。”于是就用被子把他闷死。
自从司马睿在江南即位以来，直到司马德文被杀死，国君势弱而权臣势强，不能牵制约束，一切赏罚号令，都出于权贵宠臣，国家的危亡，君主的废夺，各种动乱事故相继发生，这就是人们所说的夷狄之有君主，不如诸侯之亡国的道理。